Por la Dra. Nancy G. Murphy
Introducción
Los bloqueadores de los canales de calcio (BCC) se utilizan ampliamente para el tratamiento de la hipertensión, la angina de pecho, las taquiarritmias y la profilaxis de la migraña. Los informes de toxicidad grave de los BCC han aumentado debido al uso generalizado de esta clase de medicamentos. Además, la ingestión de preparados de liberación sostenida puede dar lugar a una toxicidad retardada y prolongada.
Presentación del caso
Un hombre de 42 años se presentó cuatro horas después de una ingestión suicida de verapamilo. De camino al hospital, el paciente tenía unas constantes vitales normales y estaba despierto y alerta. A su llegada al servicio de urgencias, se le administró una dosis única de carbón activado (60 g) por vía oral y se le colocó un monitor cardíaco. Su frecuencia cardíaca era de 80 latidos por minuto y la presión arterial era de 120/80 mm Hg. Al cabo de una hora, el paciente se volvió letárgico y tanto la frecuencia del pulso como la presión arterial comenzaron a descender rápidamente. La tira de ritmo mostraba un ritmo de unión lento con latidos sinusales ocasionales:
La atropina no tuvo efecto sobre su frecuencia cardíaca de 40 lpm y los fluidos intravenosos no mejoraron su presión arterial de 70/40 mmHg. El glucagón, 5 mg IV, y el cloruro de calcio (un total de 5 ampollas de solución al 10%) no tuvieron ningún efecto sobre su hemodinámica, ni tampoco la estimulación transcutánea. También se administró un bolo de insulina y dextrosa con un efecto mínimo mientras se iniciaba la administración de dopamina y norepinefrina. Por último, se colocó un marcapasos transvenoso, con la consiguiente normalización de su frecuencia cardíaca y su presión arterial. Finalmente se retiraron los fármacos intravenosos y el paciente se recuperó sin más incidencias. Fue trasladado a psiquiatría el día 4 del hospital.
Preguntas
- ¿Cuál es la fisiopatología de la intoxicación por CCB y cuáles son los síntomas y signos típicos de presentación?
- ¿Qué procedimientos de descontaminación deben realizarse en caso de sobredosis aguda de CCB?
- ¿Cuándo se puede dar el alta médica a un paciente de forma segura?
- ¿Cuáles son las opciones de tratamiento para la toxicidad por CCB?
Patofisiología
Los CCB bloquean la entrada intracelular de calcio al unirse a los canales de calcio de tipo L localizados principalmente en el músculo liso cardíaco y vascular. Los resultados incluyen la disminución de la velocidad de disparo del marcapasos del nodo sinusal, la disminución de la velocidad de conducción a través del nodo AV, la disminución de la contractilidad cardíaca y la disminución del tono vascular. Los diferentes BCC tienen distintos grados de efecto sobre estas funciones fisiológicas: el verapamilo tiene efectos depresivos predominantemente sobre la conducción del nódulo SA/AV y la contractilidad miocárdica. El diltiazem tiene una acción similar a la del verapamilo, pero produce menos depresión cardíaca a dosis terapéuticas. El nifedipino y otras dihidropiridinas actúan preferentemente sobre el músculo liso vascular, provocando una vasodilatación; su efecto sobre la conducción cardíaca es insignificante en dosis terapéuticas. Sin embargo, en caso de sobredosis, puede perderse la selectividad de los agentes específicos. Los efectos extracardiacos de los BCC incluyen letargia, confusión, convulsiones (poco frecuentes), hiperglucemia y acidosis láctica por hipoperfusión.
Presentación clínica
Las manifestaciones cardiacas de la toxicidad de los BCC son esencialmente una extensión de sus efectos terapéuticos. Puede producirse una toxicidad grave incluso con dosis terapéuticas de BCC en personas con una enfermedad cardíaca subyacente, y se observan efectos similares en personas sanas tras una sobredosis. La hipotensión es una característica común de la sobredosis de BCC y resulta de diferentes mecanismos. La vasodilatación puede provocar hipotensión debido a la disminución de la resistencia vascular sistémica; éste es un efecto de todos los BCC. Otros mecanismos de hipotensión son la bradicardia severa y la contractilidad deprimida que conducen a la disminución del gasto cardíaco y al shock. La inhibición de la entrada de calcio en la célula miocárdica, necesaria para la contracción muscular, da lugar a una contractilidad miocárdica deprimida. La depresión de las células cardíacas de respuesta lenta inducida por el verapamilo y el diltiazem también puede provocar bradicardia sinusal o parada y bloqueo AV, especialmente en el contexto de una enfermedad de conducción cardíaca preexistente.
Diagnóstico
La hipotensión y la bradicardia, especialmente en presencia de parada sinusal o bloqueo AV y en ausencia de prolongación del QRS, deben hacer sospechar de la toxicidad de los BCC. El diagnóstico diferencial debe incluir agentes bloqueadores de los receptores beta y otros fármacos simpaticolíticos, así como digoxina (que puede causar bradiarritmias). Los estudios de laboratorio deben incluir electrolitos, glucosa, BUN, creatinina, nivel de digoxina (si procede) y nivel de lactato si hay acidosis. La monitorización del ECG y la oximetría de pulso son cruciales.
Tratamiento
Las medidas de tratamiento inicial para la toxicidad por BCC incluyen el manejo adecuado de las vías respiratorias, la evaluación de las constantes vitales y la monitorización cardíaca continua. Debe administrarse carbón activado tan pronto como sea posible, y algunas fuentes han abogado por repetir las dosis de los productos de liberación sostenida, aunque la eficacia del carbón multidosis no está probada. El lavado gástrico puede ser útil si la ingestión se produjo en la hora anterior al tratamiento y el producto no es un preparado de liberación inmediata. La irrigación de todo el intestino es el procedimiento de descontaminación gastrointestinal preferido tras la ingestión de medicamentos de liberación sostenida, a menos que el paciente esté hemodinámicamente inestable o tenga un íleo.
El tratamiento farmacológico de la toxicidad de los BCC puede incluir el uso de atropina, calcio, glucagón, dopamina, epinefrina, norepinefrina, inamrinona (u otro inhibidor de la fosfodiesterasa) y la terapia combinada de dosis altas de insulina y glucosa. Las recomendaciones de tratamiento se basan en un número relativamente reducido de estudios en animales, informes de casos y series de casos, y en la experiencia empírica o clínica. Cabe destacar que no existe un «antídoto» único y predecible para la intoxicación por BCC. En general, el tratamiento debe dirigirse al mecanismo probable de toxicidad.
Bradicardia
Para la bradicardia refractaria a la atropina, puede administrarse un bolo de 5-10 mg de glucagón por vía intravenosa, seguido de una infusión de 5-10 mg/hora. Hay informes de casos y alguna experiencia anecdótica con el glucagón mejorando la conducción en estos casos, pero se carece de ensayos clínicos que apoyen su uso. La estimulación cardíaca también puede ser eficaz, pero puede no dar lugar a la «captura» o la conducción de la señal eléctrica puede estar alterada, y no hay garantía de que la captura mejore la contractilidad y la presión arterial.
Hipotensión
La hipotensión puede deberse a la vasodilatación o a la inotropía negativa o a ambas. Puede ser difícil determinar qué mecanismo está implicado en un paciente dado sin colocar una vía de Swan-Ganz y medir el gasto cardíaco y calcular la resistencia vascular periférica. Sin embargo, a menudo se adopta un enfoque empírico de ensayo y error. La vasodilatación se trata con líquidos intravenosos y vasoconstrictores directos como la norepinefrina o la fenilefrina.
Los efectos inotrópicos negativos pueden revertirse con una serie de tratamientos.
- El calcio puede revertir los efectos inotrópicos negativos de los BCC y puede revertir parcialmente la toxicidad electrofisiológica, pero no parece tener ningún efecto para revertir la vasodilatación. La dosis eficaz de calcio ha sido objeto de debate. En general, un bolo inicial de calcio por vía intravenosa (un gramo de gluconato o cloruro de calcio) seguido de una infusión continua con monitorización del calcio sérico es un enfoque razonable, utilizando el perfil hemodinámico como guía para la dosificación. El objetivo es conseguir un calcio sérico de unos 13-15 mg/dl, al menos al principio. Se ha descrito la administración de dosis elevadas de calcio en sobredosis de BCC, lo que ha dado lugar a niveles transitorios de calcio sérico de hasta 23,8 mg/dl sin efectos adversos aparentes. El cloruro de calcio proporciona más calcio disponible por gramo que el gluconato de calcio. Debe tenerse cuidado para evitar la extravasación del cloruro de calcio a los tejidos, ya que puede producirse una necrosis de la piel. Por ello, las vías centrales pueden ser la vía preferida para las infusiones de cloruro cálcico. El gluconato de calcio no conlleva el mismo riesgo de lesión cutánea si se produce la extravasación. (Nota: puede ser peligroso administrar calcio a un paciente con toxicidad por digoxina; la literatura más antigua sugiere que pueden producirse arritmias. Estudios más recientes han proporcionado resultados contradictorios.)
- En pacientes que no responden inmediatamente al calcio, una infusión de dopamina (5-20 mcg/kg/min) o epinefrina (1 mcg/min titulada hacia arriba según sea necesario) puede proporcionar apoyo inotrópico mediado por beta-1. También se ha administrado con cierto éxito la inamrinona (0,75 mg/kg seguida de una infusión de 5-10 mcg/kg/min).
- Una dosis alta de insulina (con administración conjunta de glucosa para mantener la euglucemia) puede mejorar significativamente la contractilidad miocárdica cuando han fracasado los tratamientos estándar. La insulina tiene actividad inotrópica y permite que el miocardio utilice la energía, en forma de carbohidratos, de forma más eficiente. El resultado es un aumento de la contractilidad miocárdica y una mejora de la hipotensión. La dosis sugerida de insulina es de 0,5-1,0 unidades/kg/hora, que es mucho más alta que las dosis utilizadas para tratar la cetoacidosis diabética. Se requiere la administración concomitante de dextrosa: para la primera hora, una estimación razonable de la dosis es de 25 g IV, titulada según las mediciones de glucosa en sangre. Las necesidades medias oscilan entre 20-30 g/hora.
- El glucagón puede tener efectos inotrópicos positivos en pacientes con intoxicación por bloqueadores de los receptores beta, y es posible que algunos pacientes hipotensos intoxicados por BCC respondan con elevaciones de la presión arterial, aunque no existen ensayos clínicos que lo respalden. El glucagón debe administrarse en dosis de 5-10 mg en bolo, seguido de una infusión de 5-10 mg/hora si la dosis en bolo es eficaz.
- El marcapasos, las bombas de balón intraaórticas y la derivación extracorpórea se han utilizado para el shock refractario en este contexto.
Discusión de preguntas sobre el caso y puntos clave
- Los BCC bloquean la entrada de calcio en las células, lo que da lugar a una vasodilatación periférica y coronaria, una reducción de la contractilidad cardíaca, una conducción AV lenta y una depresión del nodo sinusal. Clínicamente, esto suele provocar bradicardia e hipotensión.
- La descontaminación intestinal agresiva puede salvar la vida si se inicia poco después de la sobredosis. El carbón activado es eficaz para fijar los BCC. La irrigación del intestino completo (a un ritmo de 2 L/hora) debe utilizarse en pacientes con sobredosis de productos de liberación sostenida, siempre que el paciente esté hemodinámicamente estable y no tenga íleo.
- Un paciente asintomático con una ingestión de un CCB de liberación inmediata debe ser observado en un monitor cardíaco durante al menos 6-8 horas. El período de observación debe ampliarse a 12-24 horas si el paciente ha ingerido un BCC de liberación sostenida. Se recomienda una duración mayor (24 horas) si la ingestión fue de verapamilo de liberación sostenida.
- No existe un antídoto «mágico» para la intoxicación por BCC. Las opciones de tratamiento para la bradicardia inducida por los BCC incluyen la atropina, la estimulación cardíaca y, posiblemente, el calcio y el glucagón. La hipotensión debe tratarse primero con fluidos intravenosos, luego con calcio, insulina/dextrosa y vasopresores. Los casos refractarios pueden beneficiarse de la estimulación, el balón de contrapulsación intraaórtico o la derivación extracorpórea.