¿Existe un proceso fisiopatológico común que subyace a la asociación entre microalbuminuria y enfermedad cardiovascular?
La microalbuminuria y la enfermedad cardiovascular pueden estar vinculadas no por un factor de riesgo común, sino por un proceso fisiopatológico común. De nuevo, se han planteado varias hipótesis. Una de ellas es que la disfunción del endotelio vascular causa tanto la microalbuminuria como la enfermedad cardiovascular (véanse las referencias 20,23 para las revisiones). La disfunción endotelial puede definirse como cualquier cambio en las propiedades endoteliales que sea inadecuado con respecto a la preservación de la función del órgano. Por lo tanto, existen muchos tipos de disfunción endotelial dependiendo de la función que se vea afectada (por ejemplo, la regulación de la hemostasia y la fibrinólisis, la actividad vasomotora, la permeabilidad a las macromoléculas, la adhesión de leucocitos, la proliferación de células musculares lisas vasculares). El óxido nítrico (NO) es un mediador derivado del endotelio especialmente importante por sus propiedades vasodilatadoras, antiplaquetarias, antiproliferativas, antiadhesivas, de disminución de la permeabilidad y antiinflamatorias. La disfunción endotelial generalizada (es decir, que afecta a muchas funciones endoteliales) se considera ahora un transductor de los factores de riesgo aterogénico y se cree que desempeña un papel importante tanto en el inicio como en la progresión de la aterosclerosis. Por lo tanto, una asociación de la microalbuminuria con la disfunción endotelial generalizada, si existe, podría explicar por qué la microalbuminuria predice fuertemente la enfermedad cardiovascular. De hecho, la microalbuminuria en la diabetes de tipo 1 y 2 suele ir acompañada de una disfunción endotelial en lo que respecta a la regulación de la hemostasia, la fibrinólisis, la adhesión de los leucocitos y la síntesis y/o disponibilidad de NO, según se estima por los niveles plasmáticos de los marcadores de la función endotelial, como el factor von Willebrand activador tisular del plasminógeno, molécula soluble de adhesión celular vascular-1 y E-selectina soluble, y por la vasodilatación dependiente del endotelio en respuesta a aumentos del flujo o a agonistas como los agentes colinérgicos (20,23). Por lo tanto, la disfunción endotelial en individuos con diabetes y microalbuminuria, como mínimo, es amplia. Es muy difícil comprobar si esto ocurre en todos los lechos vasculares en los seres humanos, pero obviamente es una cuestión importante. Un pequeño estudio sí encontró una respuesta vasomotora endotelial alterada asociada a la microalbuminuria no sólo en la arteria braquial sino también en las arterias interlobulares renales (24), pero no conocemos ningún estudio que se haya realizado, por ejemplo, en la circulación coronaria.
Hay menos datos sobre el alcance de la disfunción endotelial en individuos no diabéticos con microalbuminuria, pero se ha sugerido que dicha disfunción endotelial, al igual que en la diabetes, implica la regulación de la hemostasia, la fibrinólisis, la adhesión leucocitaria y la síntesis y/o disponibilidad de NO. Por ejemplo, un estudio reciente, de gran tamaño y basado en la población, en el que participaron 645 personas (con una edad media de 68 años; 248 con un metabolismo de la glucosa normal, 137 con un metabolismo de la glucosa alterado y 260 con diabetes de tipo 2), demostró que la síntesis de NO endotelial, estimada a partir de la dilatación dependiente del endotelio de la arteria braquial medida por ultrasonidos y mediada por el flujo, estaba alterada en las personas con diabetes en comparación con las que no la padecían, y también estaba alterada en las personas con (micro)albuminuria en comparación con las que no la padecían, independientemente de que tuvieran diabetes (25,26). En concreto, la dilatación mediada por flujo de la arteria braquial fue de 0,12 mm en presencia de (micro)albuminuria (definida como relación albúmina-creatinina urinaria ≥2 mg/mmol; n = 93; 49 con diabetes) y de 0,18 mm en su ausencia (P = 0,002). Tras ajustar por edad, sexo, diámetro arterial basal y otros posibles factores de confusión, la dilatación mediada por flujo fue 0,038 mm (IC del 95%: 0,001 a 0,075) menor en presencia de (micro)albuminuria (p = 0,04) y disminuyó linealmente a través de las categorías de (micro)albuminuria (en 0,027 mm por aumento de categoría de (micro)albuminuria; p = 0,007). La vasodilatación independiente del endotelio inducida por la nitroglicerina fue similar en los individuos con y sin (micro)albuminuria. Todos los resultados fueron similares en individuos con y sin diabetes.
Estos hallazgos apoyan el concepto de que la síntesis de NO endotelial alterada desempeña un papel en la asociación de la microalbuminuria con el riesgo de enfermedad cardiovascular, independientemente de la presencia de diabetes. De hecho, varios estudios han demostrado que la disfunción endotelial precede y predice la aparición de microalbuminuria en individuos sin y con diabetes (20,23). Por lo tanto, es tentador postular que la disfunción endotelial en la microalbuminuria explica por qué la microalbuminuria es un marcador consistente de mayor riesgo de aterotrombosis. Esto, a su vez, plantea la cuestión de cómo la disfunción endotelial podría causar la microalbuminuria. La albúmina es una proteína relativamente grande y con carga negativa (peso molecular 69 kD; tamaño 36 Å). El filtro por el que debe pasar la albúmina antes de entrar en la orina, la pared capilar glomerular, es selectivo en cuanto a tamaño y carga. Se cree que la microalbuminuria es consecuencia de un aumento de la fuga de albúmina a través de la pared capilar glomerular como resultado de un aumento de la permeabilidad de la pared, de un aumento de la presión intraglomerular o de ambos. Por ejemplo, la hiperglucemia y la PA elevada son factores de riesgo generalmente aceptados para el desarrollo de microalbuminuria. Ambos pueden aumentar la presión intraglomerular. Además, la hiperglucemia puede alterar la selectividad de carga de la pared capilar glomerular, aumentando así su permeabilidad. En un riñón sano, el >99% de la albúmina filtrada se reabsorbe en los túbulos proximales. Algunos datos sugieren que la microalbuminuria, al menos en pacientes con diabetes de tipo 2, se asocia no sólo a un aumento del paso glomerular de proteínas, sino también a la ausencia de un aumento compensatorio de la reabsorción tubular de albúmina (27). Un aumento pronunciado de la albúmina filtrada por el glomérulo conducirá a un suministro excesivo de albúmina al túbulo renal, superando finalmente la capacidad de reabsorción tubular, y por tanto a un aumento de la excreción de albúmina en la orina.
Teóricamente, la disfunción endotelial podría causar albuminuria al aumentar la presión glomerular y la permeabilidad de la barrera glomerular. Anteriormente, se pensaba que la permeabilidad de la barrera glomerular dependía principalmente de la composición de la membrana basal glomerular y de la estructura del diafragma de hendidura. Sin embargo, pruebas recientes apuntan a un papel más importante y directo del endotelio en la determinación de la permeabilidad a la albúmina. En particular, el glicocálix que rellena las fenestras endoteliales parece ser importante para el tamaño glomerular y la selectividad de carga (28,29). Las anomalías en el glicocálix endotelial pueden contribuir a la (micro)albuminuria, pero también se han implicado en la patogénesis de la aterosclerosis, proporcionando así un posible vínculo directo entre la albuminuria y la enfermedad cardiovascular (30). En particular, este reciente conocimiento de un posible mecanismo endotelial común para el aumento de la fuga de albúmina glomerular y la enfermedad vascular generalizada arroja nueva luz sobre el concepto de que la microalbuminuria refleja una fuga transvascular sistémica de albúmina, que podría predisponer a una mayor penetración de las partículas de lipoproteínas aterogénicas en la pared arterial: la hipótesis de Steno (31). Esta hipótesis se ha puesto a prueba mediante el examen de la tasa de escape transcapilar de albúmina marcada, como marcador de fuga transvascular, en individuos con y sin microalbuminuria. Sin embargo, la asociación entre el aumento de la tasa de escape transcapilar de albúmina marcada y la microalbuminuria no parece mantenerse en todas las circunstancias (31-33). Por el contrario, un reciente estudio en animales sugiere que la pérdida de glicocálix endotelial se asocia a un aumento de la permeabilidad a las macromoléculas en la circulación coronaria (34).
En realidad, para comprobar la hipótesis de que la hiperpermeabilidad endotelial a las macromoléculas desempeña un papel central en la asociación entre microalbuminuria y enfermedad cardiovascular, habría que investigar si esta asociación desaparece cuando se ajusta por la permeabilidad macromolecular (es decir, tasa de escape transcapilar de la albúmina marcada).
La aterotrombosis se entiende actualmente como un proceso en el que la disfunción endotelial y la inflamación crónica de bajo grado son eventos tempranos importantes. De hecho, la inflamación crónica de bajo grado puede ser tanto la causa como la consecuencia de la disfunción endotelial, y ambas están estrechamente relacionadas. La inflamación crónica de bajo grado puede evaluarse mediante la medición de los niveles plasmáticos de la proteína C reactiva y de citoquinas como la IL-6 y el TNF-α. Los estudios que utilizan estos marcadores han demostrado que, independientemente de la presencia de diabetes, la inflamación crónica de bajo grado se asocia con la aparición y la progresión de microalbuminuria y con el riesgo de enfermedad aterotrombótica (35-37).
En vista de las consideraciones anteriores, la disfunción endotelial y la inflamación crónica de bajo grado son candidatos importantes para explicar la asociación entre microalbuminuria y enfermedad cardiovascular. Sin embargo, los estudios que han examinado esta hipótesis han observado (de forma inesperada) que la microalbuminuria, la disfunción endotelial y la inflamación de bajo grado, aunque están estrechamente relacionadas, se asocian de forma independiente con el riesgo de muerte cardiovascular (32,33). Esto puede significar que, en estos estudios, la disfunción endotelial y la inflamación de bajo grado no se midieron con suficiente precisión. Otra posibilidad es que los tipos de disfunción endotelial (en particular las medidas de disponibilidad de NO y los marcadores bioquímicos de la función endotelial) y la inflamación de bajo grado (en particular la proteína C reactiva) analizados hayan sido irrelevantes con respecto al riesgo cardiovascular en la microalbuminuria. Una última posibilidad a tener en cuenta es que la disfunción endotelial y la inflamación de bajo grado, aunque estén asociadas a la microalbuminuria, no explican la relación entre la microalbuminuria y la enfermedad cardiovascular.