A finales de 2008, Tshisekedi fue nombrado secretario nacional de relaciones exteriores de la UDPS. En noviembre de 2011, obtuvo un escaño en la Asamblea Nacional, en representación de la ciudad de Mbuji Mayi, en la provincia de Kasai-Oriental. No ocupó su escaño, alegando una elección fraudulenta, y su mandato fue invalidado por «absentismo».
En mayo de 2013, rechazó un puesto de relator en la Comisión Electoral Nacional Independiente (CENI), alegando que no quería dejar en suspenso su carrera política, ya que el artículo 17 de la CENI excluye la pertenencia a quienes son miembros de una formación política.
En octubre de 2016, Tshisekedi se convirtió en vicesecretario general de la UDPS. El 31 de marzo de 2018, fue elegido para dirigir la UDPS, tras el fallecimiento de su padre el 1 de febrero de 2017. Ese mismo día, el UDPS le propuso como candidato a la presidencia en las elecciones generales de diciembre de 2018.
El 10 de enero de 2019, se anunció que Tshisekedi había ganado la presidencia de la RDC en las elecciones de diciembre de 2018. Derrotó a otro líder de la oposición, Martin Fayulu, y a Emmanuel Ramazani Shadary, que contaba con el apoyo del presidente saliente Kabila, que había sido presidente durante 18 años. Fayulu, el segundo clasificado, alegó amaño e impugnó los resultados de las elecciones. El 19 de enero, el Tribunal Constitucional desestimó la impugnación, convirtiendo oficialmente a Tshisekedi en presidente electo. Prestó juramento como presidente el 24 de enero de 2019, tomando posesión del cargo al día siguiente. Esto marcó la primera vez desde que el Congo obtuvo la independencia en 1960 que un presidente en funciones transfirió pacíficamente el poder a la oposición.
El 20 de enero, Sudáfrica felicitó a Tshisekedi por su elección a pesar de que la Unión Africana y la UE advirtieron de las dudas sobre el resultado anunciado por el Tribunal Constitucional. Tras la toma de posesión de Tshisekedi, se informó de que se elegiría a un miembro de la coalición de Kabila como primer ministro.
El 13 de marzo de 2019, Tshisekedi firmó un decreto para indultar a unos 700 presos, entre los que se encontraban opositores políticos encarcelados de Kabila.
30 de junio de 1960
- Félix Tshisekedi, Presidente
- Vital Kamerhe, Jefe de Gabinete
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A principios de 2019, las negociaciones estaban en marcha entre Tshisekedi y la coalición FCC que controla la Asamblea Nacional y el Senado, controlados por Kabila. A finales de abril, Jeune Afrique informó de que Kabila propuso a Tshisekedi al ejecutivo de la compañía minera Albert Yuma como candidato a primer ministro. Yuma apoya el nuevo Código Minero aprobado en 2018, que puso a la RDC en disputa con las empresas mineras internacionales, y Tshisekedi ha estado bajo presión extranjera para no nombrarlo. La Sociedad Civil de Kivu del Sur recomendó a Tshisekedi el nombramiento de su jefe de gabinete Vital Kamerhe como primer ministro. Durante meses, Tshisekedi siguió trabajando con los ministros del gobierno de Kabila, ya que se vio obstaculizado por el parlamento. Tuvo que hacer frente al conflicto de Kivu y al brote de ébola en la región. A principios de marzo, Tshisekedi inició un programa para mejorar las infraestructuras, el transporte, la educación, la vivienda, las comunicaciones, la sanidad, el agua y la agricultura.
La mayoría de las gobernaciones provinciales también fueron ganadas por candidatos afines a Kabila.
El 20 de mayo de 2019, Tshisekedi llegó a un acuerdo con la coalición FCC y Kabila, nombrando al funcionario de carrera Sylvestre Ilunga como primer ministro. Ilunga comenzó su carrera política en la década de 1970 y ocupó varios puestos en el gabinete de Mobutu Sese Seko antes de su derrocamiento en 1997. También es un aliado de Kabila. A finales de julio de 2019, Tshisekedi llegó a un acuerdo con el Parlamento para formar un nuevo gobierno. El nuevo gabinete de Ilunga contará con 65 miembros, 48 ministros y 17 viceministros, que se repartirán entre el FCC, alineado con Kabila, y la alianza CACH de Tshisekedi. La mayoría de los ministerios fueron para el FCC, incluidos tres de los seis más importantes (Defensa, Justicia y Finanzas), mientras que las carteras de Asuntos Exteriores, Interior y Presupuesto fueron para los aliados de Tshisekedi.
Nombró a Jean-Michel Sama Lukonde como primer ministro el 15 de febrero de 2021.