Er der en fælles patofysiologisk proces, der ligger til grund for sammenhængen mellem mikroalbuminuri og kardiovaskulær sygdom?
Mikroalbuminuri og kardiovaskulær sygdom er måske ikke forbundet med en fælles risikofaktor, men snarere med en fælles patofysiologisk proces. Igen er der blevet fremsat flere hypoteser. Den ene er, at dysfunktion af det vaskulære endothel forårsager både mikroalbuminuri og kardiovaskulær sygdom (se referencer 20,23 for oversigter). Endotheldysfunktion kan defineres som enhver ændring i endothelets egenskaber, som er uhensigtsmæssig med hensyn til bevarelse af organfunktionen. Der findes derfor mange typer af endotheldysfunktion, afhængigt af hvilken funktion der er påvirket (f.eks. regulering af hæmostase og fibrinolyse, vasomotorisk aktivitet, permeabilitet for makromolekyler, leukocytadhæsion, proliferation af glatte vaskulære muskelceller). Nitrogenoxid (NO) er en særlig vigtig endothelafledt mediator på grund af sine vasodilaterende, trombocythæmmende, antiproliferative, antiadhæsive, permeabilitetsreducerende og antiinflammatoriske egenskaber. Generaliseret endotheldysfunktion (dvs. som påvirker mange endothelfunktioner) betragtes nu som en overfører af aterogene risikofaktorer og menes at spille en vigtig rolle i både initiering og progression af åreforkalkning. Derfor kunne en eventuel sammenhæng mellem mikroalbuminuri og generaliseret endotheldysfunktion forklare, hvorfor mikroalbuminuri i høj grad forudsiger kardiovaskulær sygdom. Mikroalbuminuri ved type 1- og type 2-diabetes ledsages nemlig normalt af endotheldysfunktion med hensyn til regulering af hæmostase, fibrinolyse, leukocytadhæsion og NO-syntese og/eller -tilgængelighed, som vurderet ved plasmaniveauer af endothelfunktionsmarkører såsom von Willebrand-faktor, plasminogenaktivator af vævstype, opløseligt vaskulært celleadhæsionsmolekyle-1 og opløseligt E-selectin og ved endotheliumafhængig vasodilatation som reaktion på øget flow eller agonister som f.eks. kolinerge midler (20,23). Derfor er endotheldysfunktion hos personer med diabetes og mikroalbuminuri i det mindste omfattende. Hvorvidt dette forekommer i alle vaskulære senge er yderst vanskeligt at teste i mennesker, men det er naturligvis et vigtigt spørgsmål. En lille undersøgelse fandt et forstyrret endothelial vasomotorisk respons i forbindelse med mikroalbuminuri ikke kun i brachialarterien, men også i de renale interlobararterier (24), men vi er ikke bekendt med nogen undersøgelser, der er foretaget i f.eks. koronarcirkulationen.
Der er færre data om omfanget af endotheldysfunktion hos ikke-diabetiske personer med mikroalbuminuri, men en sådan endotheldysfunktion er, ligesom ved diabetes, blevet foreslået at involvere reguleringen af hæmostase, fibrinolyse, leukocytadhæsion og NO-syntese og/eller -tilgængelighed. For eksempel viste en nyere, stor, befolkningsbaseret undersøgelse af 645 personer (gennemsnitsalder 68 år; 248 med normal glukosemetabolisme, 137 med nedsat glukosemetabolisme og 260 med type 2-diabetes), at endothelial NO-syntese, som estimeret ud fra ultralydsmåling af brachialarteriens endotheliumafhængige, flowmedierede dilatation, var nedsat hos personer med diabetes sammenlignet med personer uden diabetes og også var nedsat hos personer med (mikro)albuminuri sammenlignet med personer uden diabetes, uanset om de havde diabetes eller ej (25,26). Specifikt var den flowmedierede dilatation af brachialarterien 0,12 mm i tilstedeværelsen af (mikro)albuminuri (defineret som urinalbumin-kreatinin-forhold ≥2 mg/mmol; n = 93; 49 med diabetes) og 0,18 mm i fraværet heraf (P = 0,002). Efter justering for alder, køn, baseline arteriel diameter og andre potentielle forstyrrende faktorer var flowmedieret dilatation 0,038 mm (95 % CI 0,001 til 0,075) lavere i tilstedeværelsen af (mikro)albuminuri (P = 0,04) og faldt lineært på tværs af (mikro)albuminuri-kategorier (med 0,027 mm pr. kategoristigning af (mikro)albuminuri; P = 0,007). Endotheluafhængig, nitroglycerin-induceret vasodilatation var ens hos personer med og uden (mikro)albuminuria. Alle resultater var ens hos personer uden og med diabetes.
Disse resultater understøtter det koncept, at nedsat endotelial NO-syntese spiller en rolle i forbindelsen mellem mikroalbuminuri og risiko for kardiovaskulær sygdom, uanset om der er diabetes eller ej. Flere undersøgelser har faktisk vist, at endotheldysfunktion går forud for og forudsiger indtræden af mikroalbuminuri hos personer uden og med diabetes (20,23). Det er derfor fristende at postulere, at endotheldysfunktion ved mikroalbuminuri forklarer, hvorfor mikroalbuminuri er en konsekvent markør for øget risiko for atherothrombose. Dette rejser igen spørgsmålet om, hvordan endotheldysfunktion kan forårsage mikroalbuminuri. Albumin er et relativt stort, negativt ladet protein (molekylvægt 69 kD; størrelse 36 Å). Det filter, som albumin skal passere, før det kommer ud i urinen, den glomerulære kapillærvæg, er størrelses- og ladningsselektivt. Mikroalbuminuri menes at være en konsekvens af en øget albuminlækage gennem den glomerulære kapillærvæg som følge af øget permeabilitet i væggen, et øget intraglomerulært tryk eller begge dele. F.eks. er hyperglykæmi og højt blodtryk generelt accepterede risikofaktorer for udvikling af mikroalbuminuri. Begge kan øge det intraglomerulære tryk. Desuden kan hyperglykæmi ændre den glomerulære kapillærvægs ladningsselektivitet og derved øge dens permeabilitet. I en sund nyre reabsorberes >99 % af det filtrerede albumin i de proximale tubuli. Nogle data tyder på, at mikroalbuminuri, i det mindste hos patienter med type 2-diabetes, ikke kun er forbundet med øget glomerulær proteinpassage, men også med fravær af en kompenserende stigning i den tubulære reabsorption af albumin (27). En udtalt stigning i albumin filtreret af glomerulus vil føre til en overdreven tilførsel af albumin til nyretubuli, der til sidst overstiger den tubulære reabsorptionskapacitet og dermed til øget albuminudskillelse i urinen.
Theoretisk set kunne endotheldysfunktion forårsage albuminuri ved at øge det glomerulære tryk og den glomerulære barrieres permeabilitet. Tidligere blev det antaget, at den glomerulære barrierepermeabilitet hovedsageligt afhænger af den glomerulære basalmembransammensætning og spalteblærens struktur. Nyere beviser har imidlertid peget på en vigtigere, direkte rolle for endothelet i forbindelse med bestemmelse af permeabiliteten for albumin. Især synes den glykokalix, der fylder de endotheliale fenestrae, at være vigtig for den glomerulære størrelse og ladningsselektivitet (28,29). Abnormiteter i den endoteliale glykokalix kan bidrage til (mikro)albuminuri, men er også blevet impliceret i patogenesen af aterosklerose, hvilket giver en potentiel direkte forbindelse mellem albuminuri og hjerte-kar-sygdomme (30). Især denne nylige viden om en mulig fælles endotelmekanisme for øget glomerulær albuminlækage og generaliseret vaskulær sygdom kaster nyt lys over det koncept, at mikroalbuminuri afspejler en systemisk transvaskulær albuminlækage, som kan prædisponere for større penetration af atherogene lipoproteinpartikler i arterievæggen – Steno-hypotesen (31). Denne hypotese er blevet testet ved at undersøge den transkapillære flugthastighed af mærket albumin, som er en markør for transvaskulær lækage, hos personer uden og med mikroalbuminuri. Sammenhængen mellem øget transkapillær flugthastighed af mærket albumin og mikroalbuminuri synes imidlertid ikke at holde under alle omstændigheder (31-33). En nyere dyreundersøgelse tyder omvendt på, at tab af endothelial glykokalix er forbundet med en øget permeabilitet for makromolekyler i koronarcirkulationen (34).
For at teste hypotesen om, at endothelial hyperpermeabilitet for makromolekyler spiller en central rolle i sammenhængen mellem mikroalbuminuri og kardiovaskulær sygdom, ville man være nødt til at undersøge, om denne sammenhæng forsvinder, når der justeres for makromolekylær permeabilitet (dvs, transkapillær flugthastighed af mærket albumin).
Atherothrombose forstås i øjeblikket som en proces, hvor endotheldysfunktion og kronisk, lavgrads inflammation er vigtige tidlige begivenheder. Faktisk kan kronisk, lavgradsbetonet inflammation være både årsag og konsekvens af endotheldysfunktion, og de to er tæt forbundet. Kronisk, lavgradig inflammation kan vurderes ved måling af plasmaniveauet af C-reaktivt protein og cytokiner som IL-6 og TNF-α. Undersøgelser, der anvender sådanne markører, har vist, at uanset tilstedeværelsen af diabetes er kronisk, lavgradig inflammation forbundet med forekomsten og udviklingen af mikroalbuminuri og med risikoen for atherotrombotisk sygdom (35-37).
I lyset af ovenstående betragtninger er endotel dysfunktion og kronisk, lavgradig inflammation vigtige kandidater til at forklare sammenhængen mellem mikroalbuminuri og kardiovaskulær sygdom. Ikke desto mindre har undersøgelser, der har undersøgt denne hypotese, (uventet) observeret, at mikroalbuminuri, endotheldysfunktion og lavgradsbetonet inflammation, selv om de er tæt forbundet, var uafhængigt forbundet med risikoen for kardiovaskulær død (32,33). Dette kan betyde, at endotheldysfunktion og low-grade inflammation i disse undersøgelser ikke blev målt med tilstrækkelig præcision. Alternativt kan de testede typer af endotheldysfunktion (især målinger af NO-tilgængelighed og biokemiske markører for endothelfunktion) og lavgradsinflammation (især C-reaktivt protein) have været irrelevante med hensyn til kardiovaskulær risiko ved mikroalbuminuria. En sidste mulighed at overveje er, at endotheldysfunktion og lavgradsinflammation, selv om de er forbundet med mikroalbuminuri, ikke forklarer forbindelsen mellem mikroalbuminuri og kardiovaskulær sygdom.