Der er almindelig enighed om, at Capgras-vrangforestillingen har et komplekst og organisk grundlag forårsaget af strukturelle skader på organer og kan forstås bedre ved at undersøge neuroanatomiske skader i forbindelse med syndromet.
I en af de første artikler, der overvejede det cerebrale grundlag for Capgras-vrangforestillingen, påpegede Alexander, Stuss og Benson i 1979, at lidelsen kunne være relateret til en kombination af skader på frontallappen, der forårsager problemer med fortrolighed, og skader på højre hjernehalvdel, der forårsager problemer med visuel genkendelse.
Flere ledetråde til de mulige årsager til Capgras-vrangforestillingen blev foreslået af undersøgelsen af hjerneskadede patienter, der havde udviklet prosopagnosia. I denne tilstand er patienterne ikke i stand til bevidst at genkende ansigter, selv om de er i stand til at genkende andre typer visuelle genstande. En undersøgelse af Bauer fra 1984 viste imidlertid, at selv om den bevidste ansigtsgenkendelse var nedsat, viste patienter med denne tilstand autonom ophidselse (målt ved hjælp af en galvanisk hudresponsmåling) over for kendte ansigter, hvilket tyder på, at der er to veje til ansigtsgenkendelse – en bevidst og en ubevidst.
I en artikel fra 1990, der blev offentliggjort i British Journal of Psychiatry, opstillede psykologerne Hadyn Ellis og Andy Young den hypotese, at patienter med Capgras-vrangforestilling kan have et “spejlbillede” eller en dobbelt dissociation af prosopagnosia, idet deres bevidste evne til at genkende ansigter var intakt, men de kunne have skader på det system, der producerer den automatiske følelsesmæssige ophidselse ved kendte ansigter. Dette kan føre til, at de oplever at genkende en person, samtidig med at de føler, at der er noget, der ikke er “helt rigtigt” ved vedkommende. I 1997 offentliggjorde Ellis og hans kolleger en undersøgelse af fem patienter med Capgras-vrangforestillinger (alle diagnosticeret med skizofreni) og bekræftede, at selv om de bevidst kunne genkende ansigterne, viste de ikke den normale automatiske følelsesmæssige ophidselsesreaktion. Det samme lave niveau af autonom reaktion blev vist i nærvær af fremmede personer. Young (2008) har teoretiseret, at dette betyder, at patienter med sygdommen oplever et “tab” af fortrolighed, og ikke en “mangel” på fortrolighed. Yderligere beviser for denne forklaring kommer fra andre undersøgelser, der måler galvaniske hudresponser (GSR) på ansigter. En patient med Capgras-vrangforestillinger viste reducerede GSR’er til ansigter på trods af normal ansigtsgenkendelse. Denne teori om årsagerne til Capgras-vrangforestillinger blev sammenfattet i Trends in Cognitive Sciences i 2001.
William Hirstein og Vilayanur S. Ramachandran rapporterede lignende resultater i en artikel offentliggjort om et enkelt tilfælde af en patient med Capgras-vrangforestillinger efter hjerneskade. Ramachandran portrætterede dette tilfælde i sin bog Phantoms in the Brain og holdt et foredrag om det på TED 2007. Da patienten var i stand til at føle følelser og genkende ansigter, men ikke kunne føle følelser ved genkendelse af kendte ansigter, opstiller Ramachandran den hypotese, at oprindelsen til Capgras syndromet er en afbrydelse af forbindelsen mellem den temporale cortex, hvor ansigter normalt genkendes (se tindingelappen), og det limbiske system, der er involveret i følelser. Mere specifikt fremhæver han afbrydelsen af forbindelsen mellem amygdala og den inferotemporale cortex.
I 2010 reviderede Hirstein denne teori for at forklare, hvorfor en person med Capgras syndrom ville have den særlige reaktion, at han ikke genkender en kendt person. Hirstein forklarede teorien således:
Min nuværende hypotese om Capgras, som er en mere specifik version af den tidligere holdning, som jeg indtog i artiklen fra 1997 sammen med V. S. Ramachandran. Ifølge min nuværende tilgang repræsenterer vi de mennesker, vi kender godt, med hybride repræsentationer, der indeholder to dele. Den ene del repræsenterer dem eksternt: hvordan de ser ud, lyder osv. Den anden del repræsenterer dem internt: deres personligheder, overbevisninger, karakteristiske følelser, præferencer osv. Capgras syndrom opstår, når den indre del af repræsentationen er beskadiget eller utilgængelig. Dette giver indtryk af en person, der ser rigtig ud udvendigt, men som virker anderledes indvendigt, dvs. en bedrager. Dette giver en meget mere specifik forklaring, der passer godt med det, som patienterne faktisk siger. Det korrigerer et problem med den tidligere hypotese, idet der er mange mulige reaktioner på manglen på en følelse ved at se nogen.
Dertil kommer, at Ramachandran foreslår en sammenhæng mellem Capgras-syndromet og en mere generel vanskelighed med at sammenkæde på hinanden følgende episodiske erindringer på grund af den afgørende rolle, som følelser spiller i skabelsen af erindringer. Da patienten ikke kunne sammensætte erindringer og følelser, troede han, at objekter på et fotografi var nye ved hver visning, selv om de normalt burde have fremkaldt følelser (f.eks. en person tæt på ham, et velkendt objekt eller endda ham selv). Andre som Merrin og Silberfarb (1976) har også foreslået forbindelser mellem Capgras syndromet og underskud i aspekter af hukommelsen. De foreslår, at en vigtig og velkendt person (det sædvanlige emne for vrangforestillingen) har mange lag af visuelle, auditive, taktile og erfaringsmæssige erindringer forbundet med vedkommende, så Capgras-vrangforestillingen kan forstås som en manglende objektkonstans på et højt perceptuelt niveau.
Mest sandsynligt er der mere end blot en forringelse af den automatiske følelsesmæssige ophidselsesreaktion nødvendig for at danne Capgras-vrangforestillingen, da det samme mønster er blevet rapporteret hos patienter, der ikke viser tegn på vrangforestillinger. Ellis foreslog, at en anden faktor forklarer, hvorfor denne usædvanlige oplevelse omdannes til en vrangforestilling; denne anden faktor menes at være en forringelse af ræsonnementet, selv om man ikke har fundet nogen endelig forringelse, der kan forklare alle tilfælde. Mange har argumenteret for at inddrage patientens fænomenologiske rolle i forklaringsmodeller for Capgras syndrom for bedre at forstå de mekanismer, der muliggør skabelse og vedligeholdelse af vrangforestillinger.
Capgras syndrom er også blevet forbundet med reduplicativ paramnesi, et andet vrangforestillingssyndrom, hvor en person tror, at et sted er blevet duplikeret eller flyttet. Da disse to syndromer er stærkt associerede, er det blevet foreslået, at de påvirker lignende områder af hjernen og derfor har lignende neurologiske implikationer. Reduplikativ paramnesi forstås at påvirke frontallappen, og derfor menes det, at Capgras syndrom også er forbundet med frontallappen. Selv om skaden ikke er direkte på frontallappen, kan en afbrydelse af signalerne mellem andre lober og frontallappen resultere i Capgras syndrom.