Všeobecně se soudí, že Capgrasův blud má komplexní a organický základ způsobený strukturálním poškozením orgánů a lze jej lépe pochopit zkoumáním neuroanatomických poškození spojených s tímto syndromem.
V jedné z prvních prací, která se zabývala mozkovým základem Capgrasova bludu, Alexander, Stuss a Benson v roce 1979 poukázali na to, že porucha může souviset s kombinací poškození čelního laloku, které způsobuje problémy s poznáváním, a poškození pravé hemisféry, které způsobuje problémy s vizuálním rozpoznáváním.
Další vodítka k možným příčinám Capgrasova bludu naznačila studie pacientů s poškozením mozku, u nichž se vyvinula prosopagnozie. Při tomto stavu nejsou pacienti schopni vědomě rozpoznávat obličeje, přestože jsou schopni rozpoznávat jiné typy vizuálních objektů. Bauerova studie z roku 1984 však ukázala, že i když bylo vědomé rozpoznávání tváří narušeno, pacienti s tímto onemocněním vykazovali autonomní vzrušení (měřeno pomocí galvanické kožní reakce) na známé tváře, což naznačuje, že existují dvě cesty k rozpoznávání tváří – jedna vědomá a druhá nevědomá.
V článku publikovaném v British Journal of Psychiatry v roce 1990 psychologové Hadyn Ellis a Andy Young vyslovili hypotézu, že pacienti s Capgrasovým bludem mohou mít „zrcadlový obraz“ nebo dvojitou disociaci prosopagnozie v tom smyslu, že jejich vědomá schopnost rozpoznávat tváře je neporušená, ale mohou mít poškozený systém, který vytváří automatické emoční vzrušení na známé tváře. To může vést k tomu, že někoho poznávají a zároveň mají pocit, že na něm něco není „úplně v pořádku“. V roce 1997 Ellis a jeho kolegové publikovali studii pěti pacientů s Capgrasovým bludem (u všech byla diagnostikována schizofrenie) a potvrdili, že ačkoli dokázali vědomě rozpoznávat tváře, nevykazovali normální automatickou reakci emočního vzrušení. Stejně nízkou úroveň autonomní reakce vykazovali i v přítomnosti cizích osob. Young (2008) vyslovil teorii, že to znamená, že pacienti s tímto onemocněním zažívají „ztrátu“ známosti, nikoli její „nedostatek“. Další důkazy pro toto vysvětlení pocházejí z jiných studií měřících galvanické kožní reakce (GSR) na tváře. Pacient s Capgrasovým bludem vykazoval snížené GSR na tváře navzdory normálnímu rozpoznávání tváří. Tato teorie příčin Capgrasova bludu byla shrnuta v časopise Trends in Cognitive Sciences v roce 2001.
William Hirstein a Vilayanur S. Ramachandran uvedli podobná zjištění v článku publikovaném na jediném případu pacienta s Capgrasovým bludem po poranění mozku. Ramachandran tento případ vylíčil ve své knize Phantoms in the Brain a přednesl o něm přednášku na TED 2007. Vzhledem k tomu, že pacient byl schopen cítit emoce a rozpoznávat tváře, ale nedokázal cítit emoce při rozpoznávání známých tváří, Ramachandran předpokládá, že původem Capgrasova syndromu je přerušení spojení mezi spánkovou kůrou, kde se obvykle rozpoznávají tváře (viz spánkový lalok), a limbickým systémem, který se podílí na emocích. Konkrétněji zdůrazňuje nespojitost mezi amygdalou a inferotemporální kůrou.
V roce 2010 Hirstein tuto teorii revidoval, aby vysvětlil, proč by osoba s Capgrasovým syndromem měla mít zvláštní reakci spočívající v nepoznání známé osoby. Hirstein tuto teorii vysvětlil takto:
moje současná hypotéza o Capgrasově syndromu, která je konkrétnější verzí dřívějšího stanoviska, jež jsem zaujal v článku s V. S. Ramachandranem z roku 1997. Podle mého současného přístupu reprezentujeme lidi, které dobře známe, pomocí hybridních reprezentací obsahujících dvě části. Jedna část je reprezentuje navenek: jak vypadají, jak znějí atd. Druhá část je reprezentuje vnitřně: jejich osobnost, přesvědčení, charakteristické emoce, preference atd. Capgrasův syndrom nastává, když je vnitřní část reprezentace poškozena nebo nedostupná. Vzniká tak dojem člověka, který navenek vypadá správně, ale uvnitř se jeví jinak, tj. podvodníka. To poskytuje mnohem konkrétnější vysvětlení, které dobře odpovídá tomu, co pacienti skutečně říkají. Napravuje to problém dřívější hypotézy v tom, že existuje mnoho možných reakcí na nedostatek emocí při pohledu na někoho.
Ramachandran navíc naznačuje souvislost mezi Capgrasovým syndromem a obecnějšími obtížemi při propojování po sobě jdoucích epizodických vzpomínek, protože emoce hrají při vytváření vzpomínek zásadní roli. Protože pacient nedokázal spojit vzpomínky a pocity, domníval se, že objekty na fotografii jsou při každém prohlížení nové, přestože by za normálních okolností měly vyvolávat pocity (např. blízká osoba, známý předmět nebo dokonce on sám). Jiní autoři, jako například Merrin a Silberfarb (1976), také navrhli souvislosti mezi Capgrasovým syndromem a deficity v aspektech paměti. Naznačují, že důležitá a známá osoba (obvyklý předmět bludu) má mnoho vrstev vizuálních, sluchových, hmatových a zkušenostních vzpomínek, které jsou s ní spojeny, takže Capgrasův blud lze chápat jako selhání stálosti objektu na vysoké percepční úrovni.
S největší pravděpodobností je ke vzniku Capgrasova bludu zapotřebí více než jen porucha automatické reakce na emoční vzrušení, protože stejný vzorec byl zaznamenán i u pacientů nevykazujících žádné známky bludů. Ellis navrhl, že druhý faktor vysvětluje, proč se tento neobvyklý zážitek mění v bludné přesvědčení; předpokládá se, že tímto druhým faktorem je porucha uvažování, ačkoli nebyla nalezena žádná definitivní porucha, která by vysvětlovala všechny případy. Mnozí se vyslovili pro zahrnutí role fenomenologie pacienta do vysvětlujících modelů Capgrasova syndromu, aby bylo možné lépe pochopit mechanismy, které umožňují vznik a udržování bludných přesvědčení.
Capgrasův syndrom byl také spojován s reduplikační paramnézií, dalším bludným syndromem chybné identifikace, při němž se člověk domnívá, že místo bylo zdvojeno nebo přemístěno. Vzhledem k tomu, že tyto dva syndromy spolu silně souvisejí, předpokládá se, že postihují podobné oblasti mozku, a mají tedy podobné neurologické důsledky. Reduplikativní paramnézie je chápána jako postižení čelního laloku, a proto se předpokládá, že Capgrasův syndrom je také spojen s čelním lalokem. I když se poškození netýká přímo čelního laloku, přerušení signálů mezi jinými laloky a čelním lalokem může mít za následek Capgrasův syndrom.
.