Betablockerare vid hjärtsvikt

Introduktion

Traditionellt har man sagt att betablockerare bör undvikas hos patienter med hjärtsvikt. Motiveringen var att det sympatiska nervsystemet var överaktivt och tillhandahöll en avgörande kompensationsnivå för det sviktande hjärtat. Att ta bort detta genom att använda en betablockerare skulle riskera att påskynda eller förvärra hjärtsvikt.

Nyligen genomförda prövningar har allvarligt ifrågasatt denna konventionella visdom. Riskerna kvarstår, men måste nu vägas mot de stora långsiktiga fördelarna med betablockad vid kronisk systolisk hjärtsvikt (se ruta).

Betablockerare vid systolisk hjärtsvikt I patienter med primärt allvarlig systolisk hjärtsvikt (låg ejektionsfraktion) har betablockad följande långsiktiga fördelar som måste vägas mot de kortsiktiga riskerna.
Långsiktiga fördelar – förbättrad överlevnad – förbättrad kontroll av hjärtsvikt – minskat behov av sjukhusvistelse – förbättrad livskvalitet – förbättrad vänsterkammarens ejektionsfraktion	Snabbt.risker på kort sikt – försämrad hjärtsvikt – bradyarytmier – förlängd intraventrikulär konduktion – hypotoni – försämrad njurfunktion

Historia

Skandinaverna har förespråkat användningen av betablockerare vid systolisk hjärtsvikt sedan mitten av1970s. Ett antal relativt små studier visade fördelar, främst hos patienter med icke ischemisk dilaterad kardiomyopati. MDC-studien om metoprolol vid dilaterad kardiomyopati 1985 visade inte på vare sig skada eller nytta.

In 1998 gjordes en metaanalys av 18 dubbelblinda placebokontrollerade studier av betablockerare vid kronisk systolisk hjärtsvikt (se tabell 1).1 Den totala minskningen av den totala mortaliteten till följd av kronisk betablockerare var 32 %, med en minskning av plötslig död med 41 % och en minskning av antalet sjukhusinläggningar med 37 %.

Tabell 1 Sammanfattning av försök med betablockerare vid kronisk systolisk hjärtsvikt
Trial	Meta-analys av 18 studier från före 19981	Carvedilol-metaanalys	CIBIS-II 19992	MERIT-HF 19993	COPERNICUS 2000*
Antal patienter	3023	1657	2647	3991	2289
Sjukdom†			III/IV	II/III	III/IV
Placebo-dödlighet	156/1305 (11.9%)	62/665 (9.3%)	228/1320 (17.3%)	217/2001 (11.0%)	NA/1133 (18,6%)
Mortalitet med betablockerare	130/1718 (7.5%)	47/992 (4,7%)	156/1327 (11,8%)	145/1990 (7,2%)	NA/1156 (11,4%)
Minskad relativ risk: total mortalitet	32%	49%	34%	34%	35%
Antal som behövs att behandla†††			23	26	14
Reduktion av den relativa risken: sudden death	41%		44%	41%	NA
Reduktion av relativ risk: hospitalisering	37%	40%	20%
* Ännu ej publicerat, data preliminära och ofullständiga † New York Heart Association funktionell klass †† Antal patienter som måste behandlas med betablockerare i ett år för att förhindra ett dödsfall NA = ej tillgänglig

Verkningsmekanism

Fördelarna med betablockerare beror med största sannolikhet på blockering av beta-1-receptorer. Denna verkan stämmer överens med den stora mängd data som dokumenterar höga plasmakatekolaminer vid svår hjärtsvikt och mer sofistikerade studier som visar på ökad sympatikusaktivitet och katekolaminfrisättning i hjärtat. Möjliga mekanismer för att betareceptorblockad förbättrar överlevnaden är:

– antiarytmisk verkan

– anti-ischemisk verkan

– dämpning av katekolamintoxicitet

– minskad remodellering av hjärtat.

Metoprolol och bisoprolol är båda kardioselektiva betablockerare som främst verkar på beta-1-receptorer. Som jämförelse är karvedilol en icke-selektiv betablockerare med ytterligare alfa-receptorblockerande och antioxidativa egenskaper. På grundval av de entydiga behandlingsfördelarna i CIBIS2- och MERIT3-studierna är det troligt att den huvudsakliga mekanismen genom vilken dessa läkemedel förbättrar resultatet vid hjärtsvikt är deras beta–1-receptorblockerande verkan. Vi kommer inte att veta om de ytterligare egenskaperna hos carvedilol är viktiga, och om carvedilol faktiskt ger en större fördel än vanliga betablockerare, förrän resultaten av de aktuella jämförelserna mellan huvudpersoner rapporteras.

Andra indikationer än systolisk hjärtsvikt

Det finns två andra typer av hjärtsvikt där användning av betablockerare ger tydliga fördelar och liten risk.

Framflimmer

För vissa patienter är förmaksflimmer med snabb kammarrespons en viktig faktor som förvärrar svårighetsgraden av deras hjärtsvikt. I denna situation kan enbart kontroll av den ventrikulära responsen ge en stor förbättring av hjärtsvikten. Digoxin är vanligtvis effektivt i denna situation. Betablockerare är också effektiva för att bromsa den ventrikulära frekvensen och förvärrar sällan situationen förutsatt att den ventrikulära systoliska funktionen är någorlunda välbevarad.

Diastolisk hjärtsvikt

Möjligen har så många som en tredjedel av patienterna med hjärtsvikt normal ventrikulär systolisk funktion. Hos dessa patienter är den primära hjärtmissbildningen som leder till hjärtsvikt en avvikelse i den ventrikulära fyllningen. De har så kallad diastolisk hjärtsvikt. I denna situation kan betablockerare också ge förbättring med liten risk för att patienten försämras. Läkemedlen sänker hjärtfrekvensen och ger en längre period för diastolisk fyllning, särskilt om förmaksflimmer också förekommer. Patienter med mitralstenos är det bästa exemplet. Betablockerare kan också underlätta den diastoliska fyllningen genom att förbättra den onormala myokardiella relaxationen, till exempel hos patienter med diastolisk svikt på grund av svår vänsterkammarhypertrofi. Detta är i allmänhet hos patienter med svår, långvarig, dåligt kontrollerad hypertoni.

Kliniska prövningar vid systolisk hjärtsvikt (tabell 1)

Patienter med huvudsakligen systolisk hjärtsvikt med låg ejektionsfraktion kan försämras när de får en betablockerare. Paradoxalt nog är det just denna patientgrupp som hade otvetydiga långtidsfördelar i nyligen genomförda prövningar (se ruta).

Carvedilolprövningar

I metaanalysen av betablockad1 fanns det åtta prövningar av carvedilol med sammanlagt 1 657 patienter. Carvedilol verkade minska den totala dödligheten med 49 %. Endast en av de åtta enskilda carvedilolförsöken gav dock en statistiskt signifikant minskning av den totala dödligheten. Denna studie påverkar påtagligt den totala uppskattningen av karvedilols behandlingsfördelar. ANZ-studien var den största av karvedilolstudierna (415 patienter). Även om man fann en 27-procentig minskning av den totala dödligheten och en 30-procentig minskning av antalet sjukhusvistelser var inget av resultaten statistiskt signifikant. Ingen av carvedilolförsöken hade tillräcklig effekt för att kunna upptäcka en signifikant skillnad i dessa slutpunkter.

Det var sammanslagna data från ett antal relativt små försök med carvedilol som övertygade Therapeutic Goods Administration om att godkänna carvedilol för systolisk hjärtsvikt 1998. Carvedilol kräver ett myndighetsrecept enligt Pharmaceutical Benefits Scheme.

CIBIS-II

CIBIS står för Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study.2 Bisoprolol är en beta-1-selektiv blockerare som inte finns tillgänglig i Australien. Totalt 2647 patienter, de flesta med hjärtsvikt i klass III, fick antingen bisoprolol eller placebo som tillägg till den optimala behandlingen. (De flesta patienterna tog ett loopdiuretikum och en ACE-hämmare i rimliga doser, och 50 % tog digoxin). Studien avbröts i förtid på grund av en otvetydigt statistiskt signifikant minskning av den totala dödligheten med 34 %. Det fanns också betydande minskningar av plötslig död (44 %) och av sjukhusvistelse på grund av hjärtsvikt (20 %).

MERIT-HF

MERIT-HF står för Metoprolol Randomised Intervention Trial in Heart Failure.3 Metoprolol är en beta- 1-selektiv blockerare som har funnits tillgänglig i Australien i många år. I denna studie användes dock en formulering med långsam frisättning som för närvarande inte finns tillgänglig i Australien. Sammanlagt 3991 patienter med huvudsakligen hjärtsvikt av klass III randomiserades till att få antingen placebo eller metoprolol som tillägg till den optimala konventionella behandlingen med loopdiuretika och ACE-hämmare. Studien avbröts i förtid på grund av en otvetydigt statistiskt signifikant minskning av den totala dödligheten med 34 %. Det fanns också en signifikant minskning av plötslig död (41 %).

COPERNICUS

Detta står för Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial. I denna studie jämfördes karvedilol med placebo hos 2289 patienter med svår hjärtsvikt av klass III/IV och en ejektionsfraktion på mindre än 25 %. Carvedilol eller placebo lades till optimal konventionell behandling av hjärtsvikt. Studien har avbrutits i förtid på grund av en gynnsam effekt av carvedilol på den primära slutpunkten för dödlighet av alla orsaker. Resultaten har presenterats vid ett internationellt möte, men har ännu inte publicerats. Carvedilol var förknippat med en 35-procentig minskning av den totala dödligheten.

I COPERNICUS var den årliga dödligheten i placebogruppen (18,6 %) högre än i MERIT- (11,0 %) eller CIBIS-studien (13,2 %). Detta återspeglar en generellt sett sjukare patientgrupp i COPERNICUS med allvarligare hjärtsvikt. Som ett resultat av detta har samma relativa riskminskning resulterat i en större absolut mortalitetsfördel och ett mindre antal som behövs för att behandla. Den relativa riskminskningen var dock likartad mellan de tre studierna.

Olösta frågor

Härtsviktens svårighetsgrad

Både CIBIS- och MERIT-studierna rekryterade övervägande patienter med hjärtsvikt av klass III. Antalet patienter med svårare hjärtsvikt av klass IV var litet (17 % respektive 3 %) och behandlingsfördelen var inte statistiskt signifikant i denna undergrupp. I genomsnitt skilde sig dock inte nyttans storlek åt hos patienterna med svårare hjärtsvikt. COPERNICUS-studien omfattade fler patienter med hjärtsvikt av klass IV, men gav ändå praktiskt taget samma relativa minskning av den totala dödligheten. Det måste betonas att patienter med mycket svår hjärtsvikt är en mycket svårare grupp att börja med betablockerare på grund av risken för att förvärra deras redan svåra hjärtsvikt.

Ko-medicinering

Digoxin

Ungefär 50 % av patienterna i både CIBIS- och MERIT-studierna tog digoxin. Randomisering utfördes inte i förhållande till digoxin, men det fanns ingen skillnad mellan behandlingsnyttan av betablockad hos dem som tog och dem som inte tog digoxin. Med tanke på att det inte finns någon mortalitetsfördel med digoxin4 verkar det logiskt att rekommendera att patienter med sinusrytm bör få en betablockerare som tillägg till den optimala behandlingen innan digoxin införs. Denna rekommendation är dock inte baserad på några definitiva data.

Spironolakton

I den nyligen publicerade RALES-studien5 fanns det en mycket signifikant 30-procentig minskning av den totala dödligheten när en låg dos spironolakton (25 mg dagligen) lades till den konventionella behandlingen hos patienter med mycket svår hjärtsvikt. Endast 10 % av patienterna tog betablockerare. Patienterna i den här studien hade mycket svårare hjärtsvikt än i de flesta av studierna om betablockerare. Som ett resultat av denna studie inkluderar många läkare nu lågdos spironolakton som en del av optimal konventionell behandling hos patienter med mycket svår hjärtsvikt innan de introducerar en betablockerare.

Antiarytmika

Det finns ingen konsensus om vilken roll konventionella antiarytmika ska spela vid svår hjärtsvikt. Det som står klart är att försöken med betablockerare har visat en tydlig minskning av den mycket betydande risken för plötslig död. Detta antas bero på att de förhindrar ventrikulära takyarytmier. Det verkar logiskt att rekommendera att betablockerare, i avsaknad av dokumenterad ihållande ventrikulär takykardi, bör användas innan man överväger antiarytmisk läkemedelsbehandling.

Rekommendationer

En betablockerare bör övervägas för alla patienter med systolisk hjärtsvikt som är stabila på optimala doser av ett diuretikum och en ACE-hämmare. Om patienterna inte är stabila på optimal behandling bör digoxin och kanske spironolakton läggas till före en betablockerare.

Vilken betablockerare ska användas?

Både karvedilol och standardbeta-1-blockerare verkar vara effektiva. Det pågår för närvarande flera försök med carvedilol i olika grupper av hjärtsviktspatienter. Resultaten bör kunna visa oss om carvedilol är effektivare än standardbeta-1-blockerare. Carvedilol har fördelen av en lägre dosformulering för att inleda behandlingen. Carvedilol är dock också mycket dyrare än vanliga betablockerare (upp till 10 gånger dyrare än standardformen av metoprolol).

Vilken dos för att påbörja behandlingen?

Start av en betablockerare kan förvärra hjärtsvikten, så låga doser används. För de flesta patienter kan man försiktigt börja med carvedilol 3,125 mg två gånger dagligen eller metoprolol 12,5 mg två gånger dagligen. Patienter med mycket svår hjärtsvikt bör förmodligen börja med endast en morgondos.

Hur snabbt kan dosen ökas?

Dosen kan fördubblas var 2-4:e vecka förutsatt att patienten är stabil. Om hjärtsvikten har försämrats ska doserna av diuretika, ACE-hämmare eller digoxin justeras först innan ytterligare ökning av betablockerare. Dosen betablockerare kan behöva minskas, särskilt om det finns onödig bradykardi eller försämrad hjärtledning.

Vad är måldosen?

För karvedilol är måldosen 25 mg två gånger om dagen. För metoprolol är den 100 mg två gånger dagligen. Många patienter kommer inte att nå dessa doser. Betydande fördelar uppnås nästan säkert med doser som är lägre än dessa mål.

Hur är det med patienter som redan tar en betablockerare?

Vissa patienter som har tagit betablockerare på lång sikt för andra indikationer, t.ex. angina pectoris eller högt blodtryck, kommer att utveckla hjärtsvikt. Klinikern måste först fastställa varför patienten har utvecklat hjärtsvikt (till exempel nytt förmaksflimmer, tyst myokardinfarkt). Både den underliggande orsaken och hjärtsvikten måste behandlas på lämpligt sätt. Hos många patienter är graden av hjärtsvikt kanske inte alltför allvarlig och betablockeraren kan fortsätta. Hos andra patienter kan det vara nödvändigt att antingen minska dosen eller till och med dra in betablockeraren helt och hållet tills hjärtsvikten är under kontroll. När detta har uppnåtts ska betablockeraren försiktigt återinföras.

Vem ska ta hand om patienten?

Dessa patienter är extremt bräckliga och svåra att behandla. Enstaka patienter försämras markant efter att ha börjat med en betablockerare och kan till och med kräva intensivvård eller kranskärlsvård med intravenöst stöd av betablockerare. I Australien kan karvedilol endast påbörjas hos sjukhuspatienter. Allmänläkare bör alltid överväga att involvera en läkare eller kardiolog innan de påbörjar eller ändrar betablockerbehandling.