Introduction
Traditional teaching was that beta blockers should be avoided in patients with heart failure. A lógica era que o sistema nervoso simpático era hiperativo e proporcionava um nível crucial de compensação para a insuficiência cardíaca. Removê-lo usando um betabloqueador correria o risco de precipitar ou exacerbar a insuficiência cardíaca.
Os ensaios recentes desafiaram seriamente esta sabedoria convencional. Os riscos permanecem, mas agora precisam ser contrabalançados com os principais benefícios a longo prazo do bloqueio beta na insuficiência cardíaca sistólica crônica (ver quadro).
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Bloqueadores beta na insuficiência cardíaca sistólica Em pacientes com insuficiência cardíaca sistólica grave (fração de ejeção baixa) o betabloqueio tem os seguintes benefícios a longo prazo que devem ser balanceados com os riscos a curto prazo. |
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Benefícios a longo prazo – melhor sobrevida – melhor controle da insuficiência cardíaca – menor necessidade de hospitalização – melhor qualidade de vida – melhor fração de ejeção do ventrículo esquerdo |
Short-riscos a termo – agravamento da insuficiência cardíaca – bradiarritmias – condução intraventricular prolongada – hipotensão – piora da função renal |
História
Os escandinavos têm promovido o uso de bloqueadores beta na insuficiência cardíaca sistólica desde a metade da…1970s. Vários estudos relativamente pequenos mostraram benefícios, principalmente em pacientes com cardiomiopatia dilatada não isquêmica. O ensaio MDC do Metoprolol em Cardiomiopatia Dilatada, em 1985, não mostrou danos ou benefícios.
Em 1998, houve uma meta-análise de 18 ensaios com placebo duplo cego controlados por bloqueadores beta em insuficiência cardíaca sistólica crônica (ver Tabela 1).1 A redução global da mortalidade total por bloqueio beta crônico foi de 32%, com uma redução de 41% em mortes súbitas e uma redução de 37% na hospitalização.
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Tabela 1 Sumário de testes de betabloqueador na insuficiência cardíaca sistólica crônica |
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| Trial | Meta-análise de 18 ensaios pré-19981 | Méta-análise do carvedilol | CIBIS-II 19992 | MERIT-HF 19993 |
COPERNICUS 2000* |
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| Número de pacientes | 3023 | 1657 | 2647 | 3991 | 2289 | |
| Severity† | III/IV | II/III | III/IV | |||
| > Mortalidade de Placebo | 156/1305 (11.9%) |
62/665 (9.3%) |
228/1320 (17.3%) |
217/2001 (11.0%) |
NA/1133 (18,6%) |
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Mortalidade do bloqueador de beta |
130/1718 (7.5%) |
47/992 (4,7%) |
156/1327 (11,8%) |
145/1990 (7,2%) |
NA/1156 (11,4%) |
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| Redução em risco relativo: Mortalidade total |
32% | 49% | 34% | 34% | 35% | |
| Número necessário para treat†† | 23 | 26 | 14 | |||
| Redução em risco relativo: Morte grave |
41% | 44% | 41% | NA | ||
| Redução em risco relativo: Hospitalização |
37% | 40% | 20% | |||
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* Ainda não publicado, dados preliminares e incompletos † Classe funcional New York Heart Association †† Número de pacientes que devem ser tratados com betabloqueador por um ano para evitar uma morte NA = não disponível |
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Mecanismo de ação
O benefício dos betabloqueadores depende quase certamente do bloqueio dos receptores beta-1. Esta ação é consistente com o grande corpo de dados que documentam catecolaminas plasmáticas elevadas em insuficiência cardíaca grave, e estudos mais sofisticados que demonstram aumento da atividade simpática cardíaca e liberação de catecolaminas. Possíveis mecanismos para bloqueio dos receptores beta melhorando a sobrevivência incluem:
– ação antiarrítmica
– ação anti-isquêmica
– atenuação da toxicidade da catecolamina
– redução da remodelação cardíaca.
Metoprolol e bisoprololol são ambos bloqueadores beta seletivos cardíacos agindo primariamente nos receptores beta-1. Em comparação, o carvedilol é um betabloqueador não seletivo com propriedades adicionais de bloqueio alfa-receptor e antioxidante. Com base nos benefícios de tratamento inequívocos observados nos estudos CIBIS2 e MERIT3, o principal mecanismo pelo qual estes medicamentos melhoram o resultado na insuficiência cardíaca é provavelmente através da sua acção bloqueadora dos receptores beta-1. Não saberemos se as propriedades adicionais do carvedilol são importantes, e se o carvedilol produz realmente um benefício maior do que os bloqueadores beta padrão, até que os resultados das comparações atuais entre os receptores beta-1 sejam relatados.
Indicações além da insuficiência cardíaca sistólica
Existem dois outros tipos de insuficiência cardíaca onde o uso de betabloqueadores proporciona benefícios claros e pouco risco.
Fibrilação atrial
Em alguns pacientes, a fibrilação atrial com resposta ventricular rápida é um fator importante que piora a gravidade da sua insuficiência cardíaca. Nesta situação, o controle da resposta ventricular sozinho pode produzir uma grande melhora na insuficiência cardíaca. A digoxina é geralmente eficaz nesta situação. Os bloqueadores beta também são eficazes em diminuir a freqüência ventricular e raramente pioram a situação, desde que a função sistólica ventricular esteja razoavelmente bem preservada.
Insuficiência cardíaca diastólica
Possivelmente até um terço dos pacientes com insuficiência cardíaca têm função sistólica ventricular normal. Nesses pacientes, a anormalidade cardíaca primária que leva à insuficiência cardíaca é uma anormalidade do enchimento ventricular. Eles têm a chamada insuficiência cardíaca diastólica. Nesta situação, os betabloqueadores também podem produzir melhora com pouco risco de deterioração do paciente. Os medicamentos reduzem a frequência cardíaca e permitem um período mais longo para o enchimento diastólico, particularmente se a fibrilação atrial também estiver presente. Os pacientes com estenose mitral são o melhor exemplo. Os bloqueadores beta também podem facilitar o enchimento diastólico, melhorando o relaxamento miocárdico anormal, por exemplo em pacientes com insuficiência diastólica devido à hipertrofia ventricular esquerda grave. Isso geralmente ocorre em pacientes com hipertensão arterial grave, de longa duração e pouco controlada.
Testes clínicos em insuficiência cardíaca sistólica (Tabela 1)
Patientes com insuficiência cardíaca sistólica primária com baixa fração de ejeção podem se deteriorar quando recebem um betabloqueador. Paradoxalmente, é este mesmo grupo de pacientes que teve benefícios inequívocos a longo prazo em ensaios recentes (ver quadro).
Testes de carvedilol
Na meta-análise do betabloqueio1, houve oito ensaios de carvedilol, com um total de 1657 pacientes. O carvedilol apareceu para reduzir a mortalidade total em 49%. Entretanto, apenas um dos oito ensaios individuais de carvedilol produziu uma redução estatisticamente significativa na mortalidade total. Este estudo influencia marcadamente a estimativa global do benefício do tratamento com o carvedilol. O ensaio ANZ foi o maior dos ensaios de carvedilol (415 pacientes). Embora tenha encontrado uma redução de 27% na mortalidade total e de 30% na hospitalização, nenhum dos resultados foi estatisticamente significativo. Nenhum dos ensaios de carvedilol foi suficientemente potente para ser capaz de detectar uma diferença significativa nestes pontos finais.
Foram reunidos dados de um número relativamente pequeno de ensaios de carvedilol que convenceram a Therapeutic Goods Administration a aprovar o carvedilol para insuficiência cardíaca sistólica em 1998. O carvedilol requer uma prescrição da autoridade sob o Esquema de Benefícios Farmacêuticos.
CIBIS-II
CIBIS significa Estudo de Insuficiência Cardíaca do Bisoprolol.2 O Bisoprolol é um bloqueador selectivo beta-1 não disponível na Austrália. Um total de 2647 pacientes, a maioria em insuficiência cardíaca de Classe III, tiveram o bisoprololol ou um placebo adicionado à terapia ideal. (A maioria dos pacientes estava tomando um diurético de loop e um inibidor da ECA em doses razoáveis, e 50% estavam tomando digoxina). O estudo foi interrompido precocemente devido a uma redução inequivocamente estatisticamente significativa na mortalidade total de 34%. Houve também reduções significativas na morte súbita (44%) e na hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva (20%).
MERIT-HF
MERIT-HF significa Metoprolol Randomised Intervention Trial in Heart Failure.3 O Metoprolol é um bloqueador seletivo beta-1 que está disponível na Austrália há muitos anos. No entanto, este ensaio utilizou uma formulação de liberação lenta não disponível atualmente na Austrália. Um total de 3991 pacientes, com predominância de insuficiência cardíaca Classe III, foram randomizados para ter placebo ou metoprolol, adicionados à terapia convencional ideal de um diurético de laço e inibidor da ECA. O estudo foi interrompido precocemente devido a uma redução inequivocamente estatisticamente significativa na mortalidade total de 34%. Houve também uma redução significativa na mortalidade súbita (41%).
COPERNICUS
Isto significa Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial (Ensaio Prospectivo de Sobrevivência Cumulativa Aleatória). Este estudo comparou o carvedilol com placebo em 2289 pacientes com insuficiência cardíaca grave de Classe III/IV e fração de ejeção inferior a 25%. O carvedilol ou placebo foi adicionado à terapia convencional ideal para insuficiência cardíaca. O estudo foi interrompido prematuramente devido a um efeito benéfico do carvedilol no ponto final primário de todas as causas de mortalidade. Os resultados foram apresentados em uma reunião internacional, mas ainda não foram publicados. O carvedilol foi associado a uma redução de 35% na mortalidade total.
Em COPERNICUS, a mortalidade anual no grupo placebo (18,6%) foi maior do que nos estudos MERIT (11,0%) ou CIBIS (13,2%). Isto reflete um grupo de pacientes geralmente mais doentes no grupo COPERNICUS com insuficiência cardíaca mais grave. Como resultado, a mesma redução do risco relativo resultou em um maior benefício absoluto de mortalidade e um menor número necessário para o tratamento. Entretanto, a redução do risco relativo foi semelhante entre os três estudos.
Situações não resolvidas
Severidade da insuficiência cardíaca
Bem os estudos CIBIS e MERIT inscreveram predominantemente pacientes com insuficiência cardíaca de Classe III. O número de pacientes com insuficiência cardíaca Classe IV mais grave foi pequeno (17% e 3%, respectivamente) e o benefício do tratamento não foi estatisticamente significativo neste subgrupo. No entanto, em média, a magnitude do benefício não foi diferente nos pacientes com insuficiência cardíaca mais grave. O estudo COPERNICUS inscreveu mais pacientes com insuficiência cardíaca Classe IV, mas produziu praticamente a mesma redução relativa na mortalidade total. Deve-se salientar que os pacientes com insuficiência cardíaca muito grave são um grupo muito mais difícil de iniciar bloqueadores beta, devido ao risco de exacerbar sua já grave insuficiência cardíaca.
Co-medicação
Digoxina
Aproximadamente 50% dos pacientes nos estudos do CIBIS e do MERIT estavam tomando digoxina. A randomização não foi realizada em relação à digoxina, mas não houve diferença entre o benefício do tratamento com o bloqueio beta naqueles que estavam tomando e naqueles que não estavam tomando digoxina. Como não há benefício de mortalidade com a digoxina4, parece lógico recomendar que pacientes em ritmo sinusal tenham um betabloqueador adicionado à terapia ótima antes da introdução da digoxina. No entanto, esta recomendação não se baseia em nenhum dado definitivo.
Spironolactona
No ensaio RALES5 recentemente publicado houve uma redução altamente significativa de 30% na mortalidade total quando uma dose baixa de espironolactona (25 mg diários) foi adicionada à terapia convencional em pacientes com insuficiência cardíaca muito grave. Apenas 10% dos pacientes estavam tomando betabloqueadores. Os pacientes deste estudo tinham insuficiência cardíaca muito mais grave do que na maioria dos estudos com betabloqueadores. Como resultado deste estudo, muitos médicos estão agora incluindo espironolactona de baixa dose como parte da terapia convencional ideal em pacientes com insuficiência cardíaca muito grave antes de introduzir um betabloqueador.
Antiarrítmicos
Não há consenso sobre o papel dos antiarrítmicos convencionais na insuficiência cardíaca grave. O que é claro é que os testes com o betabloqueador mostraram uma clara redução no risco muito substancial de morte súbita. Isto é suposto porque eles previnem as taquiarritmias ventriculares. Parece lógico recomendar que, na ausência de taquicardia ventricular sustentada documentada, os betabloqueadores devem ser usados antes de qualquer consideração de terapia antiarrítmica.
Recomendações
Um betabloqueador deve ser considerado para todos os pacientes com insuficiência cardíaca sistólica que são estáveis em doses ótimas de um diurético e inibidor da ECA. Se os pacientes não estiverem estáveis com o tratamento ideal, então digoxina e talvez espironolactona devem ser adicionados antes de um beta bloqueador.
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Que beta bloqueador usar?
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Both carvedilol e beta-1 bloqueadores padrão parecem ser eficazes. Existem actualmente múltiplos ensaios em curso de carvedilol em vários grupos diferentes de pacientes com insuficiência cardíaca. Os resultados devem nos dizer se o carvedilol é mais eficaz do que os bloqueadores beta-1 padrão. O carvedilol tem a vantagem de uma formulação em dose mais baixa para iniciar o tratamento. Entretanto, o carvedilol também é muito mais caro que os bloqueadores beta padrão (até 10 vezes o custo da forma padrão do metoprolol).
Que dose para iniciar o tratamento?
Começar um bloqueador beta pode piorar a insuficiência cardíaca, por isso são usadas doses baixas. Para a maioria dos pacientes você pode cautelosamente começar com carvedilol 3,125 mg duas vezes ao dia ou metoprolol 12,5 mg duas vezes ao dia. Pacientes com insuficiência cardíaca muito grave devem provavelmente começar apenas com uma dose matinal.
Quão rapidamente a dose pode ser aumentada?
A dose pode ser duplicada a cada 2-4 semanas, desde que o paciente esteja estável. Se a insuficiência cardíaca se deteriorou, as doses de diurético, inibidor da ECA ou digoxina devem ser ajustadas primeiro antes de qualquer aumento no bloqueador beta. A dose de betabloqueador pode precisar de ser reduzida, particularmente se houver bradicardia indevida ou piora da condução cardíaca.
Qual é a dose alvo?
Para o carvedilol, a dose alvo é de 25 mg duas vezes por dia. Para metoprolol, é 100 mg duas vezes por dia. Muitos pacientes não alcançarão estas doses. Benefícios substanciais são quase certamente alcançados com doses inferiores a estes alvos.
E quanto aos pacientes que já estão tomando um bloqueador beta?
alguns pacientes que estão tomando bloqueadores beta a longo prazo para outras indicações como angina ou hipertensão desenvolverão insuficiência cardíaca. O médico deve primeiro determinar porque o paciente desenvolveu insuficiência cardíaca (por exemplo, nova fibrilação atrial, infarto silencioso do miocárdio). Tanto a causa subjacente quanto a insuficiência cardíaca devem ser tratadas adequadamente. Em muitos pacientes o grau de insuficiência cardíaca pode não ser muito grave, e o betabloqueador poderá ser continuado. Em outros pacientes pode ser necessário reduzir a dose ou mesmo retirar completamente o betabloqueador até que a insuficiência cardíaca esteja sob controle. Uma vez que isto tenha sido conseguido, o betabloqueador deve ser reintroduzido com cuidado.
Quem deve controlar o paciente?
Estes pacientes são extremamente frágeis e difíceis de tratar. Pacientes ocasionais se deterioram acentuadamente após iniciar um betabloqueador e podem até requerer cuidados intensivos ou coronários com suporte de beta agonista intravenoso. Na Austrália, o carvedilol só pode ser iniciado em pacientes hospitalares. Os médicos de clínica geral devem sempre considerar o envolvimento de um médico ou cardiologista antes de iniciar ou mudar a terapia com betabloqueador.