Există un proces fiziopatologic comun la baza asocierii dintre microalbuminurie și bolile cardiovasculare?
Microalbuminuria și bolile cardiovasculare pot fi legate nu de un factor de risc comun, ci mai degrabă de un proces fiziopatologic comun. Din nou, au fost avansate mai multe ipoteze. Una dintre ele este că disfuncția endoteliului vascular cauzează atât microalbuminuria, cât și boala cardiovasculară (a se vedea referințele 20,23 pentru recenzii). Disfuncția endotelială poate fi definită ca orice modificare a proprietăților endoteliale care este necorespunzătoare în ceea ce privește conservarea funcției organului. Prin urmare, există mai multe tipuri de disfuncție endotelială în funcție de funcția care este afectată (de exemplu, reglarea hemostazei și a fibrinolizei, activitatea vasomotorie, permeabilitatea la macromolecule, aderența leucocitelor, proliferarea celulelor musculare netede vasculare). Oxidul nitric (NO) este un mediator deosebit de important derivat din endoteliu datorită proprietăților sale vasodilatatoare, antiplachetare, antiproliferative, antiadezive, de diminuare a permeabilității și antiinflamatorii. Disfuncția endotelială generalizată (adică afectarea mai multor funcții endoteliale) este considerată în prezent un transductor al factorilor de risc aterogen și se crede că joacă un rol important atât în inițierea, cât și în progresia aterosclerozei. Prin urmare, o asociere a microalbuminuriei cu disfuncția endotelială generalizată, dacă aceasta există, ar putea explica de ce microalbuminuria prezice puternic bolile cardiovasculare. Într-adevăr, microalbuminuria în diabetul de tip 1 și de tip 2 este de obicei însoțită de disfuncție endotelială în ceea ce privește reglarea hemostazei, fibrinoliza, adeziunea leucocitelor și sinteza și/sau disponibilitatea NO, așa cum se estimează prin nivelurile plasmatice ale markerilor funcției endoteliale, cum ar fi factorul von Willebrand, activatorul de plasminogen de tip tisular, molecula de adeziune celulară vasculară solubilă-1 și E-selectina solubilă și prin vasodilatația dependentă de endoteliu ca răspuns la creșteri ale fluxului sau la agoniști precum agenții colinergici (20,23). Prin urmare, disfuncția endotelială la persoanele cu diabet și microalbuminurie, cel puțin, este extinsă. Dacă aceasta apare în toate paturile vasculare este extrem de dificil de testat la om, dar în mod evident este o întrebare importantă. Un studiu de mică amploare a constatat un răspuns vasomotor endotelial perturbat asociat cu microalbuminuria nu numai în artera brahială, ci și în arterele interlobare renale (24), dar nu avem cunoștință de niciun studiu care să fi fost realizat, de exemplu, în circulația coronariană.
Există mai puține date privind amploarea disfuncției endoteliale la persoanele non-diabetice cu microalbuminurie, dar s-a sugerat că o astfel de disfuncție endotelială, ca și în cazul diabetului, implică reglarea hemostazei, a fibrinolizei, a adeziunii leucocitare și a sintezei și/sau disponibilității NO. De exemplu, un studiu recent, amplu, bazat pe o populație de 645 de persoane (vârsta medie de 68 de ani; 248 cu metabolism normal al glucozei, 137 cu metabolism deficitar al glucozei și 260 cu diabet zaharat de tip 2) a arătat că sinteza endotelială de NO, estimată prin măsurarea cu ultrasunete a dilatării dependente de endoteliu a arterei brahiale, mediată de flux, a fost afectată la persoanele cu diabet zaharat în comparație cu cele fără diabet și, de asemenea, a fost afectată la persoanele cu (micro)albuminurie în comparație cu cele fără, indiferent dacă aveau sau nu diabet (25,26). Mai exact, dilatarea mediată de flux a arterei brahiale a fost de 0,12 mm în prezența (micro)albuminuriei (definită ca raport albumină-creatinină urinară ≥2 mg/mmol; n = 93; 49 cu diabet) și de 0,18 mm în absența acesteia (P = 0,002). După ajustarea în funcție de vârstă, sex, diametrul arterial inițial și alți potențiali factori de confuzie, dilatarea mediată de flux a fost cu 0,038 mm (95% CI 0,001 la 0,075) mai mică în prezența (micro)albuminuriei (P = 0,04) și a scăzut liniar în funcție de categoriile de (micro)albuminurie (cu 0,027 mm pentru fiecare creștere a categoriei de (micro)albuminurie; P = 0,007). Vasodilatația indusă de nitroglicerină, independentă de endoteliu, a fost similară la persoanele cu și fără (micro)albuminurie. Toate rezultatele au fost similare la indivizii fără și cu diabet zaharat.
Aceste rezultate susțin conceptul că alterarea sintezei endoteliale de NO joacă un rol în asocierea microalbuminuriei cu riscul de boli cardiovasculare, indiferent de prezența sau nu a diabetului. Într-adevăr, mai multe studii au arătat că disfuncția endotelială precede și prezice apariția microalbuminuriei la persoanele fără și cu diabet (20,23). Prin urmare, este tentant să se postuleze că disfuncția endotelială în microalbuminurie explică de ce microalbuminuria este un marker consistent de risc crescut de aterotromboză. Acest lucru, la rândul său, ridică problema modului în care disfuncția endotelială ar putea cauza microalbuminuria. Albumina este o proteină relativ mare, încărcată negativ (greutate moleculară 69 kD; dimensiune 36 Å). Filtrul prin care trebuie să treacă albumina înainte de a intra în urină, peretele capilar glomerular, este selectiv în ceea ce privește dimensiunea și sarcina. Se consideră că microalbuminuria este o consecință a unei scurgeri crescute de albumină prin peretele capilar glomerular, ca urmare a unei permeabilități crescute a peretelui, a unei presiuni intraglomerulare crescute sau a ambelor. De exemplu, hiperglicemia și tensiunea arterială ridicată sunt factori de risc general acceptați pentru dezvoltarea microalbuminuriei. Ambele pot crește presiunea intraglomerulară. În plus, hiperglicemia poate modifica selectivitatea de sarcină a peretelui capilar glomerular, crescând astfel permeabilitatea acestuia. Într-un rinichi sănătos, >99% din albumina filtrată este reabsorbită în tubulii proximali. Unele date sugerează că microalbuminuria, cel puțin la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, este asociată nu numai cu o trecere crescută a proteinelor glomerulare, ci și cu absența unei creșteri compensatorii a reabsorbției tubulare a albuminei (27). O creștere pronunțată a albuminei filtrate de glomerul va duce la un aport excesiv de albumină în tubulii renali, depășind în cele din urmă capacitatea de reabsorbție tubulară și, astfel, la creșterea excreției de albumină în urină.
Teoretic, disfuncția endotelială ar putea cauza albuminurie prin creșterea presiunii glomerulare și a permeabilității barierei glomerulare. Anterior, se credea că permeabilitatea barierei glomerulare depinde în principal de compoziția membranei bazale glomerulare și de structura diafragmei de fantă. Cu toate acestea, dovezile recente au indicat un rol mai important, direct al endoteliului în determinarea permeabilității la albumină. În special, glicocalixul care umple fenestrele endoteliale pare să fie important pentru dimensiunea glomerulară și selectivitatea încărcăturii (28,29). Anomaliile în glicocalixul endotelial pot contribui la (micro)albuminurie, dar au fost, de asemenea, implicate în patogeneza aterosclerozei, oferind astfel o potențială legătură directă între albuminurie și bolile cardiovasculare (30). În special, această cunoaștere recentă a unui posibil mecanism endotelial comun pentru scurgerea crescută de albumină glomerulară și boala vasculară generalizată aruncă o nouă lumină asupra conceptului că microalbuminuria reflectă o scurgere transvasculară sistemică de albumină, care ar putea predispune la o penetrare mai mare a particulelor lipoproteice aterogene în peretele arterial – ipoteza Steno (31). Această ipoteză a fost testată prin examinarea ratei de evadare transcapilară a albuminei marcate, ca marker al scurgerii transvasculare, la persoanele fără și cu microalbuminurie. Cu toate acestea, asocierea dintre rata de evadare transcapilară crescută a albuminei marcate și microalbuminurie nu pare să se mențină în toate circumstanțele (31-33). Un studiu recent pe animale, dimpotrivă, a sugerat într-adevăr că pierderea glicocalixului endotelial este asociată cu o permeabilitate crescută la macromolecule în circulația coronariană (34).
De fapt, pentru a testa ipoteza că hiperpermeabilitatea endotelială la macromolecule joacă un rol central în asocierea dintre microalbuminurie și bolile cardiovasculare, ar trebui să se investigheze dacă această asociere dispare atunci când este ajustată în funcție de permeabilitatea macromoleculară (de ex, rata de evadare transcapilară a albuminei marcate).
Aterotromboza este înțeleasă în prezent ca un proces în care disfuncția endotelială și inflamația cronică, de grad scăzut, sunt evenimente timpurii importante. Într-adevăr, inflamația cronică, de grad scăzut, poate fi atât cauza, cât și consecința disfuncției endoteliale, iar cele două sunt strâns legate. Inflamația cronică, de grad scăzut, poate fi evaluată prin măsurarea nivelurilor plasmatice ale proteinei C reactive și ale citokinelor, cum ar fi IL-6 și TNF-α. Studiile care utilizează astfel de markeri au arătat că, indiferent de prezența diabetului, inflamația cronică de grad scăzut este asociată cu apariția și progresia microalbuminuriei și cu riscul de boală aterotrombotică (35-37).
Din perspectiva considerațiilor de mai sus, disfuncția endotelială și inflamația cronică de grad scăzut sunt candidați importanți pentru a explica asocierea dintre microalbuminurie și boala cardiovasculară. Cu toate acestea, studiile care au examinat această ipoteză au observat (în mod neașteptat) că microalbuminuria, disfuncția endotelială și inflamația de grad scăzut, deși strâns legate, au fost asociate în mod independent cu riscul de deces cardiovascular (32,33). Acest lucru poate însemna că, în aceste studii, disfuncția endotelială și inflamația de grad scăzut nu au fost măsurate cu suficientă precizie. Alternativ, este posibil ca tipurile de disfuncție endotelială (în special măsurile de disponibilitate a NO și markerii biochimici ai funcției endoteliale) și inflamația de grad scăzut (în special proteina C-reactivă) testate să fi fost irelevante în ceea ce privește riscul cardiovascular în microalbuminurie. O ultimă posibilitate de luat în considerare este aceea că disfuncția endotelială și inflamația de grad scăzut, deși asociate cu microalbuminuria, nu explică legătura dintre microalbuminurie și boala cardiovasculară.
.