Este în general acceptat faptul că delirul Capgras are o bază complexă și organică cauzată de leziuni structurale ale organelor și poate fi mai bine înțeles prin examinarea leziunilor neuroanatomice asociate cu acest sindrom.
În una dintre primele lucrări care au luat în considerare baza cerebrală a delirului Capgras, Alexander, Stuss și Benson au subliniat în 1979 că tulburarea ar putea fi legată de o combinație de leziuni ale lobului frontal care cauzează probleme cu familiaritatea și leziuni ale emisferei drepte care cauzează probleme cu recunoașterea vizuală.
Prin urmare, indicii suplimentare privind posibilele cauze ale delirului Capgras au fost sugerate de studiul pacienților cu leziuni cerebrale care au dezvoltat prosopagnosie. În această afecțiune, pacienții sunt incapabili să recunoască fețele în mod conștient, în ciuda faptului că sunt capabili să recunoască alte tipuri de obiecte vizuale. Cu toate acestea, un studiu realizat de Bauer în 1984 a arătat că, deși recunoașterea conștientă a fețelor era afectată, pacienții cu această afecțiune au manifestat o excitație autonomă (măsurată prin măsurarea răspunsului galvanic al pielii) la fețele familiare, sugerând că există două căi de recunoaștere a fețelor – una conștientă și una inconștientă.
Într-o lucrare din 1990 publicată în British Journal of Psychiatry, psihologii Hadyn Ellis și Andy Young au emis ipoteza că pacienții cu delirul Capgras ar putea avea o „imagine în oglindă” sau o dublă disociere a prosopagnosiei, în sensul că abilitatea lor conștientă de a recunoaște fețele este intactă, dar ar putea avea leziuni ale sistemului care produce excitația emoțională automată la fețele familiare. Acest lucru ar putea duce la experiența de a recunoaște pe cineva, simțind în același timp că ceva nu era „chiar în regulă” la acea persoană. În 1997, Ellis și colegii săi au publicat un studiu asupra a cinci pacienți cu delirul Capgras (toți diagnosticați cu schizofrenie) și au confirmat că, deși puteau să recunoască în mod conștient fețele, nu prezentau răspunsul normal de excitare emoțională automată. Același nivel scăzut de răspuns autonom a fost manifestat și în prezența străinilor. Young (2008) a emis o teorie conform căreia acest lucru înseamnă că pacienții cu această boală experimentează o „pierdere” a familiarității, nu o „lipsă” a acesteia. Dovezi suplimentare pentru această explicație vin din alte studii care măsoară răspunsurile galvanice ale pielii (GSR) la fețe. Un pacient cu delirul Capgras a prezentat GSR-uri reduse la fețe, în ciuda recunoașterii normale a fețelor. Această teorie pentru cauzele delirului Capgras a fost rezumată în Trends in Cognitive Sciences în 2001.
William Hirstein și Vilayanur S. Ramachandran au raportat constatări similare într-o lucrare publicată pe un singur caz al unui pacient cu delir Capgras după o leziune cerebrală. Ramachandran a portretizat acest caz în cartea sa Phantoms in the Brain și a ținut o conferință despre el la TED 2007. Deoarece pacientul era capabil să simtă emoții și să recunoască fețe, dar nu putea simți emoții atunci când recunoștea fețe familiare, Ramachandran emite ipoteza că originea sindromului Capgras este o deconectare între cortexul temporal, unde sunt recunoscute de obicei fețele (vezi lobul temporal), și sistemul limbic, implicat în emoții. Mai exact, el pune accentul pe deconectarea dintre amigdala și cortexul inferotemporal.
În 2010, Hirstein a revizuit această teorie pentru a explica de ce o persoană cu sindromul Capgras ar avea reacția particulară de a nu recunoaște o persoană cunoscută. Hirstein a explicat teoria după cum urmează:
Ipoteza mea actuală despre Capgras, care este o versiune mai specifică a poziției anterioare pe care am adoptat-o în articolul din 1997 împreună cu V. S. Ramachandran. Conform abordării mele actuale, noi reprezentăm persoanele pe care le cunoaștem bine cu reprezentări hibride care conțin două părți. O parte îi reprezintă în exterior: cum arată, cum sună etc. Cealaltă parte îi reprezintă la nivel intern: personalitatea lor, credințele, emoțiile caracteristice, preferințele etc. Sindromul Capgras apare atunci când partea internă a reprezentării este deteriorată sau inaccesibilă. Acest lucru produce impresia unei persoane care arată bine în exterior, dar pare diferită în interior, adică un impostor. Aceasta oferă o explicație mult mai specifică, care se potrivește bine cu ceea ce spun de fapt pacienții. Ea corectează o problemă a ipotezei anterioare, în sensul că există multe răspunsuri posibile la lipsa unei emoții la vederea cuiva.
În plus, Ramachandran sugerează o relație între sindromul Capgras și o dificultate mai generală de a lega amintiri episodice succesive, din cauza rolului crucial pe care emoția îl joacă în crearea amintirilor. Deoarece pacientul nu putea pune cap la cap amintirile și sentimentele, el credea că obiectele dintr-o fotografie erau noi la fiecare vizionare, chiar dacă în mod normal ar fi trebuit să evoce sentimente (de exemplu, o persoană apropiată, un obiect familiar sau chiar el însuși). Alții, cum ar fi Merrin și Silberfarb (1976), au propus, de asemenea, legături între sindromul Capgras și deficitele în aspecte ale memoriei. Ei sugerează că o persoană importantă și familiară (subiectul obișnuit al delirului) are multe straturi de amintiri vizuale, auditive, tactile și experiențiale asociate cu ea, astfel încât delirul Capgras poate fi înțeles ca un eșec al constanței obiectului la un nivel perceptiv înalt.
Cel mai probabil, pentru a forma delirul Capgras este necesar mai mult decât o simplă afectare a răspunsului automat de excitare emoțională, deoarece același model a fost raportat la pacienți care nu prezintă semne de delir. Ellis a sugerat că un al doilea factor explică de ce această experiență neobișnuită se transformă într-o credință delirantă; se crede că acest al doilea factor este o afectare a raționamentului, deși nu a fost găsită o afectare definitivă care să explice toate cazurile. Mulți au pledat pentru includerea rolului fenomenologiei pacientului în modelele explicative ale sindromului Capgras pentru a înțelege mai bine mecanismele care permit crearea și menținerea convingerilor delirante.
Sindromul Capgras a fost, de asemenea, legat de paramnezia reduplicativă, un alt sindrom delirant de identificare greșită în care o persoană crede că o locație a fost dublată sau relocată. Deoarece aceste două sindroame sunt foarte asociate, s-a propus că ele afectează zone similare ale creierului și, prin urmare, au implicații neurologice similare. Se înțelege că paramnezia reductivă afectează lobul frontal și, prin urmare, se crede că sindromul Capgras este, de asemenea, asociat cu lobul frontal. Chiar dacă afectarea nu este direct la nivelul lobului frontal, o întrerupere a semnalelor între alți lobi și lobul frontal ar putea duce la sindromul Capgras.
.