Quando é que um paciente com miopatia induzida por estatina deve ser novamente desafiado? Um Caso de Miopatia Autoimune Necrotizante

Abstract

As estatinas são notórias por causar mialgia e às vezes leve elevação de CPK (creatina fosfoquinase). Apresentamos aqui um caso de miopatia auto-imune necrosante induzida pelas estatinas. A paciente esteve em terapia com atorvastatina durante cerca de seis anos antes de começar a desenvolver mialgia e elevação leve da CPK que se resolveu após a descontinuação da terapia. Como seu risco cardiovascular era alto e ela tinha hipercolesterolemia, três meses após a normalização dos níveis de CPK, ela foi re-desafiada com pravastatina. Poucos meses depois, ela apresentou novamente mialgia grave, fraqueza e níveis elevados de CPK. Assim, a medicação foi descontinuada, e ela foi submetida a um extenso trabalho para possíveis causas de miopatias inflamatórias que revelavam miopatia auto-imune necrosante. Nosso relato de caso oferece uma excelente fonte de “padrões de identificação” de doença autoimune muscular que pode ser facilmente confundida com o efeito colateral comum de um medicamento.

1. Introdução

A miopatia associada à estamina ou mialgia é um efeito colateral bem conhecido dos agentes lipídicos. Normalmente, após a descontinuação do medicamento, os sintomas aliviam e os pacientes podem ser re-desafiados com outra estatina. No entanto, em casos raros, os sintomas da mialgia não diminuem após a descontinuação das estatinas. Portanto, estamos apresentando um relato de caso de uma rara condição auto-imune que pode ser induzida pelas estatinas. Apresentaremos a importância do reconhecimento das manifestações clínicas e mudanças laboratoriais que podem levar a um diagnóstico correto. O valor educativo final do nosso relato de caso é destacar a abordagem no tratamento destes pacientes e estabelecer quando e/ou se é mais seguro expô-los a outros tipos de estatinas.

A miopatia auto-imune necrosante (MNA) distingue-se dos outros processos inflamatórios pelo início agudo da fraqueza muscular proximal associada a níveis de CPK muito elevados (mais de 50 vezes o limite superior do normal). Portanto, o quadro clínico, os níveis de CPK, EMG e o músculo da RM são passos importantes na avaliação de um paciente com mialgia. Entretanto, quando a suspeita permanece, apenas a biópsia muscular será o padrão ouro no esclarecimento do diagnóstico.

2. Apresentação do Caso

Uma mulher afro-americana de 67 anos de idade com história médica passada significativa para diabetes mellitus tipo 2 insulino-dependente, hipertensão, hipercolesterolemia, osteoartrite grave do ombro esquerdo, doença discal degenerativa moderada da coluna lombar, gota, doença renal crônica estágio III e pancreatite crônica foi encaminhada para reumatologia com queixas de fraqueza nos músculos proximais das extremidades superiores por cerca de um mês. Ela esteve em tratamento com atorvastatina para hipercolesterolemia durante os últimos 6 anos. Devido à preocupação com a miopatia induzida pela estatina, a atorvastatina foi interrompida um mês antes de sua consulta. Por volta do momento de parar a atorvastatina, a paciente descreveu sintomas semelhantes aos da gripe (febres de baixo grau, mialgia, artralgia e corrimento nasal). Enquanto ela estava em terapia com atorvastatina, os níveis basais de CPK estavam nos 230 mg/dl, sendo o valor mais alto 529 mg/dl no momento da descontinuação da terapia (Figura 1).

Figura 1

Níveis de CPK durante a terapia com estatina, antes de se apresentar na Clínica de Reumatologia.

O seu CPK foi repetido 20 dias depois e foi aumentado para 720 mg/dl. A paciente foi atendida na clínica de reumatologia no prazo de uma semana. No momento de sua avaliação inicial, a principal queixa da paciente era dor no ombro direito, irradiando para o pescoço, punho direito e dedos. Apesar da sua fraqueza subjetiva, a força era de 5/5 nos músculos proximal e distal das extremidades superiores. Ela ocasionalmente relatou dificuldades de deglutição e fotossensibilidade, mas negou qualquer fraqueza das extremidades inferiores ou dificuldades para se levantar de uma cadeira, erupções, ulcerações orais/nasais, fenômeno de Raynaud, ou falta de ar.

O seu exame físico foi sugestivo de síndrome do impacto do ombro direito (diminuição significativa do intervalo de movimento, testes positivos de Neer e Hawkins, anteroflexão 90°, abdução reduzida, adução, rotação interna e rotação externa), e o exame do pulso direito foi significativo para inchaço leve, intervalo de movimento limitado e sensibilidade à palpação. O exame do ombro esquerdo e do punho não foi notável. O exame dos flexores e extensores do pescoço foi normal. O exame das extremidades inferiores revelou força 5/5; a paciente foi capaz de sair da cadeira sem se empurrar para fora.

Estudos laboratoriais de rotina foram significativos para anemia normocítica; BUN moderadamente elevado, PCR de 2.5 mg/L, e níveis de CPK de 720 mg/dl.

Raios X de platina foram obtidos, e sugeriram osteoartrite degenerativa grave do ombro direito, condrocalcinose do punho e joelho direitos, e osteopenia difusa.

Da sua história de gota e CKD, foi feito um diagnóstico inicial de possível artropatia induzida por cristal.

A paciente recebeu uma injeção de esteróides no ombro direito e foi iniciada com um cone curto de prednisona com resolução completa nos seus sintomas em duas semanas.

No seguimento de dois meses, ela estava livre de sintomas e os níveis de CPK estavam normais (145 mg/dl).

Corrente de risco cardiovascular elevado e com níveis altos de colesterol, foi tomada a decisão de re-inflamar a paciente com outra estatina. Desta vez ela foi retomada com pravastatina, 3 meses após seus níveis de CPK estarem persistentemente normais, e ela estava livre de sintomas.

Após três meses de terapia com pravastatina, a paciente apresentou mialgia recorrente nos músculos proximais das extremidades superiores, mas também inferiores. Os níveis de CPK aumentaram novamente para 586 mg/dl, e a taxa de sedimentação (ESR) foi de 51 mm/hr (Figura 2). A pravastatina foi descontinuada.

Figura 2

Níveis de CPK após rechamada de estatina e início da terapia imunossupressora.

Um painel de miosite foi obtido e foi negativo para todos os anticorpos (Tabela 1). O anticorpo anti-HMG-CoA redutase não foi testado porque o paciente não podia arcar com o custo do teste.

Por isso, um EMG foi realizado e revelou neuropatia sensorial periférica, mas sem sinais de miopatia. A RM do úmero direito foi obtida e mostrou pequeno derrame bursal, osteoartrose grave, rotura do manguito rotador, perda condral grave, tendinose grave do tendão do subescapular, tendinose do músculo subescapular e tendinose do músculo supraespinhoso, mas sem edema muscular. A paciente foi encaminhada à neurologia para avaliação de fraqueza muscular.

Desde que sua apresentação não foi consistente com uma doença neurológica e seu CPK aumentou ainda mais para 1400 mg/dl, tomamos a decisão de obter biópsia muscular. O relato de patologia foi consistente com miopatia necrosante inflamatória (inflamação intrafascicular com atrofia muscular, a inflamação é predominantemente intrafascicular com fibras musculares necrosadas ativamente) (Figuras 3 e 4).

Figura 3

>Inflamação linfocítica intrafascicular e perivascular do músculo (H&E, fotomicrografia ×100).

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Figura 4

Inflamação linfocítica ao redor das fibras musculares (H&E, fotomicrografia ×400).

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3. Tratamento

Prednisona 1 mg/kg/dia foi iniciada com uma melhoria mínima nos seus sintomas; no entanto, os níveis de CPK começaram a baixar, mas não normalizaram após um mês nesta terapia. O metotrexato foi adicionado como um agente de distribuição de esteróides e gradualmente aumentou para 20 mg/semana ao longo dos 2 meses seguintes. A prednisona não foi capaz de ser afilada devido à persistente mialgia severa nas extremidades superiores e inferiores, bem como aos níveis elevados de CPK (960 UI/L). A terapia com imunoglobulina intravenosa (IVIG) foi iniciada (dose: 1 grama durante dois dias consecutivos). Em um mês após a primeira infusão de IVIG, os níveis de CPK normalizaram e a paciente apresentou melhora clínica significativa. A terapia com prednisona, metotrexato e IVIG continuará.

4. Discussão

Avaliar a creatina quinase sérica (CPK) é um passo importante na avaliação de um paciente com queixas de mialgia ou fraqueza. Os níveis de CPK variam de acordo com a raça, sexo, idade e massa muscular. Níveis mais elevados foram encontrados em homens e afro-americanos. Um estudo feito pelo National Health and Nutrition Examination Survey apoiado pelo CDC sugere que as diferenças raciais não são explicadas pela massa muscular, mas sim pela produção diferencial ou depuração da CPK. Os níveis medianos mais altos de CPK em homens afro-americanos são 135 U/L contra 73 U/L em mulheres afro-americanas, 64 U/L em homens brancos contra 42 U/L em mulheres brancas, e 69 U/L em homens hispânicos contra 48 U/L em mulheres hispânicas . Portanto, sendo afro-americano, nosso paciente estava em alto risco de ter níveis de CPK mais altos do que a mediana.

Entre as pistas que podem nos levar à causa da mialgia associada a CPK elevada está revisando cuidadosamente os medicamentos que os pacientes estão tomando, especialmente medicação para redução de lipídios, como estatinas. Os agentes lipídicos agem inibindo a HMG-CoA redutase, reduzindo assim a biossíntese do colesterol. Normalmente as estatinas são bem toleradas e menos de 0,5% da mionecrose clinicamente significativa associada aos pacientes é manifestada por fraqueza e níveis elevados de CPK. A toxicidade muscular associada à estatina inclui um amplo espectro de manifestações desde mialgia simples (caracterizada apenas por dor muscular) até miopatia ou miosite (que também associa níveis elevados de CPK mais de 10 vezes o limite normal superior). Sintomas musculares leves como a mialgia ocorrem em igual percentagem de pacientes tratados com estatinas e placebo . Em todos esses casos, os sintomas diminuem após a descontinuação das estatinas.

Em nosso caso, o diagnóstico inicial foi miopatia induzida por estatinas, então descontinuamos as estatinas, o que resultou em melhora dos sintomas e normalização da CPK. Entretanto, na necessidade da paciente de medicação para redução de lipídios, foi tomada a decisão de iniciar a administração de estatina hidrofílica, como a pravastatina. A sensibilidade a uma estatina versus outra é baseada em suas propriedades lipofílicas, como a atorvastatina, ou hidrofílicas. As estatinas lipofílicas são mais tóxicas do que as hidrofílicas (rosuvastatina e pravastatina). Explica-se pela capacidade das estatinas hidrofílicas de serem ativamente transportadas nos hepatócitos expressando o polipéptido orgânico aniônico de transporte 1B1 que regula a absorção hepática. Assim, as estatinas lipofílicas se difundem em células não hepatócitas, como os miócitos . Além disso, a pravastatina é uma das estatinas que não são metabolizadas pelo CYP3A4 . Estes mecanismos explicam a miopatia induzida pela estatina.

No nosso caso, depois de expor novamente a paciente a uma estatina “mais segura”, a sua mialgia piorou e os níveis de CPK foram encontrados muito altos. Portanto, houve suspeita de miopatia inflamatória e um trabalho mais detalhado foi feito.

Diferenciar entre os cinco tipos de miopatias inflamatórias requer uma abordagem gradual que inclui a verificação dos níveis de CPK, a obtenção de EMG, seguida de RM e, finalmente, a realização de uma biópsia muscular.

Em contraste com a mialgia ou miopatia, a miopatia necrosante auto-imune (MNA) é uma condição muito rara que nem sempre está associada ao uso de estatina, e é responsável por 19% de todas as miopatias inflamatórias. A MNA associada à estatina também pode apresentar disfagia, artralgia ou fenômenos de Raynaud. Existem várias outras causas de MNA além dos medicamentos que reduzem o colesterol, como as síndromes paraneoplásicas (os tipos mais comuns de câncer associados são câncer de pulmão, renal, de mama e ovariano), doenças do tecido conjuntivo e infecção pelo HIV .

EMG em MNA é caracterizado apenas por unidades miopáticas ativas, e a biópsia muscular mostra a presença de fibras necróticas, fibras regeneradoras sem células inflamatórias significativas, e upregulação difusa ou focal da expressão MHC classe I . A avaliação de auto-anticorpos também pode ser útil, mas os anticorpos anti-HMG-CoA redutase não são sensíveis e podem estar presentes em pacientes que não foram expostos a estatinas .

Uma importância no diagnóstico de NAM é a identificação de autoanticorpos anti-sinais de reconhecimento de partículas (SRP) e autoanticorpos de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA-reductase (HMGCR) . Estes anticorpos foram identificados em 60% dos doentes diagnosticados com MNA . Um estudo feito por Allenbach et al. relatou uma doença mais grave em pacientes anti-SRP-positivos versus pacientes anti-HMGCR-positivos . Contudo, os últimos relatos levantam a questão de que estes anticorpos podem ter um possível papel protector em vez de patogénicos. SRP e HMGCR estão envolvidos na síntese de proteínas, o que pode explicar um processo regenerativo das miofibras em vez de destruição . De qualquer forma, estes anticorpos podem ser úteis para o diagnóstico de NAM, mas não são a peça fundamental para o diagnóstico.

Pudemos apenas avaliar os anticorpos contra a miosite para a nossa doente, uma vez que ela não tinha dinheiro para pagar os testes de anticorpos contra a HMG-CoA redutase.

Um estudo em 2010 mostrou que, de todos os distúrbios musculares inflamatórios, 82% dos pacientes com miopatia necrosante foram previamente expostos a estatinas em comparação com o paciente com dermatomiosite (18%), polimiosite (24%) e miosite corporal de inclusão (38%).

Realizar também o rastreio do cancro no nosso caso. Colonoscopia, mamografia e tomografia computadorizada de tórax/abdômen/pelvis foram todas negativas.

O mecanismo pelo qual as estatinas podem causar miopatia necrosante autoimune é suposto ser devido à superexpressão da HMG-CoA redutase na maioria dos pacientes com alelo HLA classe II DRB111 : 01 . Estudos demonstraram que pessoas com este alelo desenvolvem anticorpos anti-HMG-CoA redutase. Isto é observado mesmo em doentes que não tenham sido expostos a estatinas. A expressão da HMG-CoA redutase é acentuadamente aumentada quando as células são expostas a estatinas e também na regeneração de miócitos. Além disso, a premissa é que a MCH-I é upregulada, e as estatinas induzem uma miopatia auto-imune. Tudo isso sugere que a MCH-I induzida por estatinas é uma patologia distinta da miopatia autolimitada induzida por estatinas.

Sendo uma entidade rara, não há muitos relatos de casos que possam diferenciar a resposta auto-imune em pacientes que tomam estatinas hidrofílicas das lipofílicas. De qualquer forma, como pudemos comprovar, mesmo re-convocando pacientes com um tipo “mais seguro” de estatina não há benefício no que diz respeito aos sintomas musculares. As estatinas devem ser descontinuadas, e a terapia imunossupressora deve ser iniciada para obter uma melhora dos sintomas do paciente.

O tratamento deve ser agressivo e iniciado assim que o diagnóstico for confirmado. Esteróides, metotrexato, e em casos graves o IVIG pode alterar o prognóstico desta doença. A terapia IVIG foi inicialmente introduzida para o tratamento de doenças imunodeficientes primárias, mas posteriormente também tem sido utilizada para o tratamento da auto-imunidade. O mecanismo pelo qual ela exerce efeitos anti-inflamatórios ainda não é totalmente compreendido, mas sabe-se que as doses para o tratamento de doenças inflamatórias são quatro a cinco vezes maiores do que as utilizadas para a reposição.

A administração de IVIG ajuda a melhorar o processo de auto-imunidade por diferentes mecanismos como a diminuição dos níveis de citocinas, bloqueio da inflamação e diminuição da saturação de IgG, aumentando assim os níveis de IgG em circulação.

Apenas após uma infusão de IVIG, os sintomas da nossa paciente melhoraram acentuadamente e os níveis de CPK dela voltaram ao normal, provando ser uma abordagem bem sucedida.

>5. Conclusão

Nosso relato de caso revela uma entidade rara, NAM muitas vezes confundida com mialgia induzida por estatina. O primeiro instinto foi o de descontinuar a droga ofensiva para aliviar. Na maioria das vezes, esta é a solução. Entretanto, depois de expor novamente o paciente a uma estatina diferente que causará a recorrência dos sintomas, nós encorajamos os médicos a obter um trabalho mais detalhado, pois isso poderia mudar o prognóstico da doença do paciente.

Conflitos de interesse

Os autores declaram que não há conflitos de interesse em relação à publicação deste artigo.