Is There a Common Pathophysiologic Process Underlying the Association between Microalbuminuria and Cardiovascular Disease?
Microalbuminuria and cardiovascular disease may be linked not by a common risk factor but rather by a common pathophysiologic process. Mais uma vez, várias hipóteses têm sido apresentadas. Uma é que a disfunção do endotélio vascular causa microalbuminúria e doença cardiovascular (ver referências 20,23 para revisões). A disfunção endotelial pode ser definida como qualquer alteração nas propriedades endoteliais que seja inadequada no que diz respeito à preservação da função dos órgãos. Portanto, existem muitos tipos de disfunção endotelial dependendo da função afetada (por exemplo, a regulação de hemostasia e fibrinólise, atividade vasomotora, permeabilidade a macromoléculas, adesão de leucócitos, proliferação de células musculares lisas vasculares). O óxido nítrico (NO) é um mediador particularmente importante derivado do endotélio devido às suas propriedades vasodilatadoras, antiplaquetárias, antiproliferativas, antiadesivas, permeabilizantes-decrescentes e anti-inflamatórias. A disfunção endotelial generalizada (ou seja, afetando muitas funções endoteliais) é agora considerada um transdutor de fatores de risco aterogênicos e é considerada como tendo um papel importante tanto no início quanto na progressão da aterosclerose. Portanto, uma associação de microalbuminúria com disfunção endotelial generalizada, se ela existe, poderia explicar porque a microalbuminúria prediz fortemente a doença cardiovascular. De fato, a microalbuminúria na diabetes tipo 1 e tipo 2 geralmente é acompanhada de disfunção endotelial no que diz respeito à regulação da hemostasia, fibrinólise, adesão leucocitária e síntese e/ou disponibilidade de NO, conforme estimado pelos níveis plasmáticos de marcadores da função endotelial, como o fator von Willebrand, plasminogênio tipo tecido, molécula-1 de adesão celular vascular solúvel e E-selectina solúvel e por vasodilatação dependente do endotélio em resposta a aumentos de fluxo ou a agonistas como os colinérgicos (20,23). Portanto, a disfunção endotelial em indivíduos com diabetes e microalbuminúria, no mínimo, é extensa. Se isto ocorre em todos os leitos vasculares é extremamente difícil de testar em humanos, mas obviamente é uma questão importante. Um pequeno estudo encontrou uma resposta vasomotora endotelial perturbada associada à microalbuminúria não só na artéria braquial, mas também nas artérias interlobares renais (24), mas não temos conhecimento de nenhum estudo que tenha sido feito, por exemplo, na circulação coronariana.
Existem menos dados sobre a extensão da disfunção endotelial em indivíduos não diabéticos com microalbuminúria, mas essa disfunção endotelial, como no diabetes, tem sido sugerida para envolver a regulação de hemostasia, fibrinólise, adesão de leucócitos e síntese e/ou disponibilidade de NO. Por exemplo, um estudo recente, grande e populacional, com 645 indivíduos (idade média de 68 anos; 248 com metabolismo de glicose normal, 137 com metabolismo de glicose comprometido e 260 com diabetes tipo 2) mostrou que a síntese endotelial de NO, como estimada a partir da dilatação do endotélio da artéria braquial medida por ultra-som, mediada por fluxo, estava comprometida em indivíduos com diabetes em comparação com aqueles sem e também estava comprometida em indivíduos com (micro)albuminúria em comparação com aqueles sem, independentemente de terem ou não diabetes (25,26). Especificamente, a dilatação fluído-mediada da artéria braquial foi de 0,12 mm na presença de (micro)albuminúria (definida como relação albumina-creatinina urinária ≥2 mg/mmol; n = 93; 49 com diabetes) e 0,18 mm na sua ausência (P = 0,002). Após ajuste para idade, sexo, diâmetro arterial basal e outros potenciais confundidores, a dilatação mediada pelo fluxo foi 0,038 mm (IC 95% 0,001 a 0,075) menor na presença de (micro)albuminúria (P = 0,04) e diminuiu linearmente através das categorias de (micro)albuminúria (em 0,027 mm por aumento de (micro)albuminúria; P = 0,007). A vasodilatação independente do endotélio, induzida por nitroglicerina, foi semelhante em indivíduos com e sem (micro)albuminúria. Todos os resultados foram semelhantes em indivíduos sem e com diabetes.
Estes achados suportam o conceito de que a síntese endotelial de NO tem um papel na associação de microalbuminúria com risco de doença cardiovascular, independentemente da presença de diabetes. De fato, vários estudos demonstraram que a disfunção endotelial precede e prevê o aparecimento de microalbuminúria em indivíduos sem e com diabetes (20,23). Portanto, é tentador postular que a disfunção endotelial na microalbuminúria explica porque a microalbuminúria é um marcador consistente de risco aumentado para a aterotrombose. Isto, por sua vez, levanta a questão de como a disfunção endotelial poderia causar microalbuminúria. A albumina é uma proteína relativamente grande, carregada negativamente (peso molecular 69 kD; tamanho 36 Å). O filtro através do qual a albumina deve passar antes de entrar na urina, a parede glomerular capilar, é de tamanho e carga seletiva. Pensa-se que a microalbuminúria é uma consequência de uma fuga aumentada de albumina através da parede capilar glomerular como resultado de uma maior permeabilidade da parede, de um aumento da pressão intra-glomerular, ou de ambos. Por exemplo, a hiperglicemia e a PA elevada são factores de risco geralmente aceites para o desenvolvimento da microalbuminúria. Ambos podem aumentar a pressão intra-globular. Além disso, a hiperglicemia pode alterar a seletividade da carga da parede capilar glomerular, aumentando assim a sua permeabilidade. Em um rim saudável, >99% da albumina filtrada é reabsorvida nos túbulos proximais. Alguns dados sugerem que a microalbuminúria, pelo menos em pacientes com diabetes tipo 2, está associada não só ao aumento da passagem da proteína glomerular, mas também à ausência de um aumento compensatório na reabsorção tubular da albumina (27). Um aumento pronunciado da albumina filtrada pelo glomérulo levará a um fornecimento excessivo de albumina ao túbulo renal, eventualmente excedendo a capacidade de reabsorção tubular, e assim a um aumento da excreção de albumina na urina.
Teoricamente, a disfunção endotelial poderia causar albuminúria, aumentando a pressão glomerular e a permeabilidade da barreira glomerular. Anteriormente, pensava-se que a permeabilidade da barreira glomerular dependia principalmente da composição da membrana basal glomerular e da estrutura do diafragma cortado. Evidências recentes, entretanto, apontaram para um papel mais importante e direto do endotélio na determinação da permeabilidade à albumina. Em particular, a glicocalix que preenche a fenestra endotelial parece ser importante para o tamanho glomerular e para a seletividade da carga (28,29). Anormalidades na glicocalix endotelial podem contribuir para a (micro)albuminúria, mas também têm sido implicadas na patogênese da aterosclerose, fornecendo assim uma potencial ligação direta entre a albuminúria e a doença cardiovascular (30). Em particular, este conhecimento recente de um possível mecanismo endotelial comum para o aumento da fuga de albumina glomerular e doença vascular generalizada lança nova luz sobre o conceito de que a microalbuminúria reflete uma fuga transvascular sistêmica de albumina, que pode predispor a uma maior penetração de partículas de lipoproteínas aterogênicas na parede arterial – a Hipótese Steno (31). Esta hipótese foi testada pelo exame da taxa de escape transcapilar de albumina marcada, como marcador de vazamento transvascular, em indivíduos sem e com microalbuminúria. Entretanto, a associação entre o aumento da taxa de escape transcapilar da albumina marcada e da microalbuminúria parece não se manter em todas as circunstâncias (31-33). Um estudo animal recente, por outro lado, sugeriu que a perda endotelial de glicocalix está associada a um aumento da permeabilidade a macromoléculas na circulação coronariana (34).
Idealmente, para testar a hipótese de que a hiperpermeabilidade endotelial a macromoléculas desempenha um papel central na associação entre microalbuminúria e doença cardiovascular, seria necessário investigar se esta associação desaparece quando ajustada para a permeabilidade macromolecular (ou seja taxa de escape transcapilar da albumina marcada).
Atherothrombosis atualmente é entendida como um processo no qual disfunção endotelial e inflamação crônica de baixo grau são eventos precoces importantes. Na verdade, a inflamação crônica de baixo grau pode ser causa e conseqüência da disfunção endotelial, e as duas estão intimamente ligadas. A inflamação crônica de baixo grau pode ser avaliada pela medida dos níveis plasmáticos de proteína C reativa e citocinas, como IL-6 e TNF-α. Estudos usando tais marcadores têm mostrado que, independentemente da presença de diabetes, inflamação crônica de baixo grau está associada à ocorrência e progressão da microalbuminúria e ao risco de doença aterotrombótica (35-37).
Em vista das considerações acima, disfunção endotelial e inflamação crônica de baixo grau são candidatos importantes para explicar a associação entre microalbuminúria e doença cardiovascular. Entretanto, estudos que examinaram esta hipótese observaram (inesperadamente) que microalbuminúria, disfunção endotelial e inflamação de baixo grau, embora fortemente ligadas, foram independentemente associadas ao risco de morte cardiovascular (32,33). Isso pode significar que, nesses estudos, disfunção endotelial e inflamação de baixo grau não foram medidas com precisão suficiente. Alternativamente, os tipos de disfunção endotelial (particularmente medidas de disponibilidade de NO e marcadores bioquímicos da função endotelial) e inflamação de baixo grau (particularmente proteína C reativa) testados podem ter sido irrelevantes com relação ao risco cardiovascular na microalbuminúria. Uma última possibilidade a considerar é que disfunção endotelial e inflamação de baixo grau, embora associadas à microalbuminúria, não explicam a ligação entre microalbuminúria e doença cardiovascular.