Zgadza się powszechnie, że urojenie Capgrasa ma złożoną i organiczną podstawę spowodowaną strukturalnym uszkodzeniem narządów i może być lepiej zrozumiane przez badanie neuroanatomicznych uszkodzeń związanych z tym zespołem.
W jednej z pierwszych prac, w których rozważano mózgowe podłoże urojenia Capgrasa, Alexander, Stuss i Benson wskazali w 1979 roku, że zaburzenie może być związane z kombinacją uszkodzenia płata czołowego powodującego problemy ze znajomością i uszkodzenia prawej półkuli powodującego problemy z rozpoznawaniem wzrokowym.
Dalsze wskazówki dotyczące możliwych przyczyn urojenia Capgrasa zostały zasugerowane przez badanie pacjentów z uszkodzeniem mózgu, u których rozwinęła się prozopagnozja. W tym stanie pacjenci nie są w stanie świadomie rozpoznawać twarzy, mimo że są w stanie rozpoznawać inne rodzaje obiektów wizualnych. Jednakże, badanie przeprowadzone w 1984 roku przez Bauera wykazało, że mimo iż świadome rozpoznawanie twarzy było zaburzone, pacjenci z tym stanem wykazywali autonomiczne pobudzenie (mierzone za pomocą galwanicznej reakcji skóry) na znajome twarze, co sugeruje, że istnieją dwie ścieżki rozpoznawania twarzy – jedna świadoma i jedna nieświadoma.
W pracy z 1990 roku opublikowanej w British Journal of Psychiatry, psychologowie Hadyn Ellis i Andy Young wysunęli hipotezę, że pacjenci z urojeniem Capgrasa mogą mieć „lustrzane odbicie” lub podwójną dysocjację prozopagnozji, w której ich świadoma zdolność do rozpoznawania twarzy była nienaruszona, ale mogą mieć uszkodzenie systemu, który produkuje automatyczne pobudzenie emocjonalne do znajomych twarzy. Może to prowadzić do doświadczenia rozpoznawania kogoś przy jednoczesnym poczuciu, że coś jest z nim „nie tak”. W 1997 roku Ellis i jego współpracownicy opublikowali badania pięciu pacjentów z urojeniem Capgrasa (u wszystkich zdiagnozowano schizofrenię) i potwierdzili, że chociaż mogli oni świadomie rozpoznawać twarze, nie wykazywali normalnej automatycznej reakcji pobudzenia emocjonalnego. Ten sam niski poziom reakcji autonomicznej został wykazany w obecności obcych osób. Young (2008) teoretyzuje, że oznacza to, iż pacjenci z tą chorobą doświadczają „utraty” znajomości, a nie jej „braku”. Dalsze dowody na poparcie tego wyjaśnienia pochodzą z innych badań, w których mierzono galwaniczne reakcje skóry (GSR) na twarze. U pacjenta z urojeniem Capgrasa stwierdzono zmniejszone GSR na twarze, pomimo normalnego rozpoznawania twarzy. Ta teoria przyczyn urojenia Capgrasa została podsumowana w Trends in Cognitive Sciences w 2001 roku.
William Hirstein i Vilayanur S. Ramachandran zgłosili podobne ustalenia w pracy opublikowanej na temat jednego przypadku pacjenta z urojeniem Capgrasa po urazie mózgu. Ramachandran opisał ten przypadek w swojej książce Phantoms in the Brain i wygłosił o nim wykład na TED 2007. Ponieważ pacjent był zdolny do odczuwania emocji i rozpoznawania twarzy, ale nie mógł odczuwać emocji podczas rozpoznawania znajomych twarzy, Ramachandran wysunął hipotezę, że źródłem zespołu Capgrasa jest rozłączenie pomiędzy korą skroniową, gdzie zwykle rozpoznawane są twarze (patrz płat skroniowy), a układem limbicznym, zaangażowanym w emocje. Bardziej szczegółowo, on podkreśla rozłączenie między amygdala i inferotemporal cortex.
W 2010 roku, Hirstein zmieniła tę teorię, aby wyjaśnić, dlaczego osoba z zespołem Capgras miałaby szczególną reakcję nie rozpoznając znajomą osobę. Hirstein wyjaśnił tę teorię w następujący sposób:
Moja obecna hipoteza na temat Capgrasa, która jest bardziej szczegółową wersją wcześniejszego stanowiska, które zająłem w artykule z 1997 roku z V. S. Ramachandranem. Zgodnie z moim obecnym podejściem, reprezentujemy ludzi, których dobrze znamy za pomocą hybrydowych reprezentacji zawierających dwie części. Jedna część reprezentuje ich zewnętrznie: jak wyglądają, brzmią, itp. Druga część reprezentuje ich wewnętrznie: ich osobowość, przekonania, charakterystyczne emocje, preferencje, itp. Syndrom Capgrasa pojawia się, gdy wewnętrzna część reprezentacji jest uszkodzona lub niedostępna. Wywołuje to wrażenie kogoś, kto wygląda dobrze na zewnątrz, ale wydaje się inny w środku, czyli impostora. Daje to znacznie bardziej szczegółowe wyjaśnienie, które dobrze pasuje do tego, co pacjenci rzeczywiście mówią. To koryguje problem z wcześniejszą hipotezą w tym, że istnieje wiele możliwych odpowiedzi na brak emocji na widok kogoś.
Ponadto, Ramachandran sugeruje związek między zespołem Capgrasa a bardziej ogólną trudnością w łączeniu kolejnych epizodycznych wspomnień z powodu kluczowej roli, jaką emocje odgrywają w tworzeniu wspomnień. Ponieważ pacjent nie potrafił połączyć wspomnień i uczuć, wierzył, że obiekty na zdjęciu są nowe przy każdym oglądaniu, nawet jeśli normalnie powinny wywoływać uczucia (np. bliska mu osoba, znajomy obiekt, a nawet on sam). Inni, jak Merrin i Silberfarb (1976), również zaproponowali powiązania między zespołem Capgrasa a deficytami w aspektach pamięci. Sugerują oni, że ważna i znajoma osoba (typowy przedmiot urojenia) ma wiele warstw wspomnień wzrokowych, słuchowych, dotykowych i doświadczeniowych z nią związanych, więc urojenie Capgrasa może być rozumiane jako porażka stałości obiektu na wysokim poziomie percepcyjnym.
Najprawdopodobniej do powstania urojenia Capgrasa potrzebne jest coś więcej niż tylko upośledzenie automatycznej reakcji na pobudzenie emocjonalne, ponieważ ten sam wzorzec odnotowano u pacjentów nie wykazujących objawów urojeń. Ellis zasugerował, że drugi czynnik wyjaśnia, dlaczego to niezwykłe doświadczenie przekształca się w urojone przekonanie; uważa się, że tym drugim czynnikiem jest upośledzenie rozumowania, chociaż nie znaleziono ostatecznego upośledzenia, które wyjaśniałoby wszystkie przypadki. Wiele osób opowiada się za włączeniem roli fenomenologii pacjenta do modeli wyjaśniających zespół Capgrasa, aby lepiej zrozumieć mechanizmy, które umożliwiają tworzenie i utrzymywanie przekonań urojeniowych.
Zespół Capgrasa został również powiązany z paramnezją reduplikatywną, innym zespołem urojeniowym błędnej identyfikacji, w którym osoba wierzy, że miejsce zostało powielone lub przeniesione. Ponieważ te dwa zespoły są bardzo powiązane, zaproponowano, że wpływają one na podobne obszary mózgu i dlatego mają podobne implikacje neurologiczne. Reduplikacyjna paramnezja wpływa na płat czołowy, dlatego uważa się, że zespół Capgrasa jest również związany z płatem czołowym. Nawet jeśli uszkodzenie nie dotyczy bezpośrednio płata czołowego, przerwanie sygnałów pomiędzy innymi płatami a płatem czołowym może skutkować zespołem Capgrasa.
.