Abstract
Statyny są znane z wywoływania mialgii i czasami łagodnego podwyższenia CPK (fosfokinazy kreatynowej). W niniejszej pracy przedstawiono przypadek martwiczej miopatii autoimmunologicznej wywołanej przez statyny. Pacjentka była leczona atorwastatyną przez około 6 lat, zanim zaczęła odczuwać bóle mięśniowe i łagodne podwyższenie CPK, które ustąpiły po zaprzestaniu terapii. Ponieważ ryzyko sercowo-naczyniowe było wysokie, a pacjentka chorowała na hipercholesterolemię, po trzech miesiącach od normalizacji stężenia CPK ponownie zastosowano u niej pravastatynę. Kilka miesięcy później ponownie wystąpiła u niej silna mialgia, osłabienie i podwyższone stężenie CPK. W związku z tym odstawiono leki, a pacjentka została poddana szczegółowym badaniom w kierunku możliwych przyczyn miopatii zapalnych, które ujawniły martwiczą miopatię autoimmunologiczną. Nasz opis przypadku stanowi doskonałe źródło „wzorców identyfikacyjnych” autoimmunologicznej choroby mięśni, którą łatwo pomylić z powszechnym działaniem niepożądanym leku.
1. Wprowadzenie
Miopatia lub mialgia związana z lekami obniżającymi poziom lipidów jest dobrze znanym działaniem niepożądanym tych leków. Zazwyczaj po odstawieniu leku objawy ustępują, a pacjenci mogą być ponownie zakwalifikowani do leczenia inną statyną. Jednak w rzadkich przypadkach objawy mialgii nie ustępują po odstawieniu statyny. W związku z tym przedstawiamy opis przypadku rzadkiego schorzenia autoimmunologicznego, które może być indukowane przez statyny. Zwrócimy uwagę na znaczenie rozpoznawania objawów klinicznych i zmian laboratoryjnych, które mogą prowadzić do prawidłowego rozpoznania. Ostateczną wartością edukacyjną naszego opisu przypadku jest zwrócenie uwagi na podejście w leczeniu tych pacjentów i ustalenie, kiedy i/lub czy bezpieczniej jest eksponować ich na inne rodzaje statyn.
Miopatia autoimmunologiczna nektrotyzująca (NAM) wyróżnia się spośród innych procesów zapalnych ostrym początkiem osłabienia mięśni proksymalnych związanym z bardzo wysokim (ponad 50-krotnie przekraczającym górną granicę normy) poziomem CPK. Dlatego obraz kliniczny, poziom CPK, EMG i MRI mięśni są ważnymi etapami w ocenie pacjenta z mialgią. Jednakże, gdy podejrzenie pozostaje, tylko biopsja mięśnia będzie złotym standardem w wyjaśnianiu diagnozy.
2. Przedstawienie przypadku
67-letnia Afroamerykanka z przeszłością medyczną, w której stwierdzono cukrzycę insulinozależną typu 2, nadciśnienie tętnicze, hipercholesterolemię, ciężką chorobę zwyrodnieniową lewego barku, umiarkowaną chorobę zwyrodnieniową dysku w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, podagrę, przewlekłą chorobę nerek w stadium III oraz przewlekłe zapalenie trzustki, została skierowana na reumatologię ze skargą na osłabienie mięśni proksymalnych kończyn górnych od około miesiąca. Od 6 lat była leczona atorwastatyną z powodu hipercholesterolemii. Ze względu na obawy przed wystąpieniem miopatii wywołanej statynami, atorwastatynę odstawiono miesiąc przed konsultacją. Mniej więcej w czasie odstawienia atorwastatyny u pacjentki wystąpiły objawy grypopodobne (stan podgorączkowy, bóle mięśniowe, bóle stawów, katar). Podczas leczenia atorwastatyną wyjściowe stężenie CPK wynosiło 230 mg/dl, a najwyższa wartość wynosiła 529 mg/dl w momencie przerwania leczenia (ryc. 1).
Poziom CPK powtórzono 20 dni później i był on podwyższony do 720 mg/dl. Pacjentka została przyjęta do kliniki reumatologii w ciągu tygodnia. W momencie wstępnej oceny główną dolegliwością pacjentki był ból prawego barku, promieniujący do szyi, prawego nadgarstka i palców. Pomimo subiektywnego osłabienia, siła mięśni proksymalnych i dystalnych kończyn górnych wynosiła 5/5. Od czasu do czasu zgłaszała trudności w połykaniu i nadwrażliwość na światło, ale zaprzeczyła osłabieniu kończyn dolnych lub trudnościom we wstawaniu z krzesła, wysypce, owrzodzeniom jamy ustnej/nosowej, objawowi Raynauda lub duszności.
Badanie przedmiotowe sugerowało zespół impingementu prawego barku (znacznie zmniejszony zakres ruchu, dodatni wynik testów Neera i Hawkinsa, zgięcie przednie 90°, zmniejszone przywodzenie, przywiedzenie, rotacja wewnętrzna i rotacja zewnętrzna), a badanie prawego nadgarstka było znaczące dla łagodnego obrzęku, ograniczonego zakresu ruchu i tkliwości przy palpacji. Badanie lewego barku i nadgarstka było bez zmian. Badanie zginaczy i prostowników szyi było prawidłowe. Badanie kończyn dolnych ujawniło siłę 5/5; pacjentka była w stanie wstać z krzesła bez wypychania się.
Rutynowe badania laboratoryjne były istotne dla normocytowej niedokrwistości; umiarkowanie podwyższone BUN, CRP 2.5 mg/l, a poziom CPK wynosił 720 mg/dl.
Wykonano zdjęcia rentgenowskie, które wskazywały na ciężką chorobę zwyrodnieniową prawego barku, chondrokalcynozę prawego nadgarstka i kolana oraz rozproszoną osteopenię.
Z uwagi na wywiad w kierunku podagry i CKD postawiono wstępną diagnozę możliwej artropatii wywołanej kryształami.
Pacjentka otrzymała zastrzyk steroidowy w prawe ramię i rozpoczęto krótkie podawanie prednizonu, uzyskując całkowite ustąpienie objawów w ciągu dwóch tygodni.
Podczas dwumiesięcznej obserwacji pacjentka była wolna od objawów, a poziom CPK był prawidłowy (145 mg/dl).
W związku z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym i wysokim poziomem cholesterolu podjęto decyzję o ponownym zakwalifikowaniu pacjentki do leczenia kolejną statyną. Tym razem wznowiono leczenie pravastatyną, 3 miesiące po tym, jak stężenie CPK utrzymywało się w normie, a pacjentka była wolna od objawów.
Po trzech miesiącach leczenia pravastatyną u pacjentki wystąpiły nawracające bóle mięśniowe w obrębie mięśni proksymalnych kończyn górnych, ale także dolnych. Stężenie CPK ponownie wzrosło do 586 mg/dl, a wskaźnik sedymentacji (ESR) wynosił 51 mm/godzinę (ryc. 2). Pravastatin was discontinuated.
A myositis panel was obtained and was negative for all antibodies (Table 1). Przeciwciało przeciwko reduktazie HMG-CoA nie zostało zbadane, ponieważ pacjent nie mógł sobie pozwolić na pokrycie kosztów tego badania.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
W związku z tym wykonano badanie EMG, które ujawniło obwodową neuropatię czuciową, ale bez objawów miopatii. Wykonano rezonans magnetyczny prawej kości ramiennej, który wykazał niewielki wysięk w kaletce maziowej, ciężką chorobę zwyrodnieniową stawów, rozerwanie mankietu rotatorów, ciężki ubytek chrzęstny, ciężką tendinozę ścięgna mięśnia podłopatkowego i rozerwanie pełnej grubości ścięgna mięśnia nadgrzebieniowego, ale bez obrzęku mięśni. Pacjentka została skierowana na neurologię w celu oceny osłabienia mięśni.
Ponieważ jej prezentacja nie była zgodna z chorobą neurologiczną, a CPK wzrosła dalej do 1400 mg/dl, podjęliśmy decyzję o wykonaniu biopsji mięśni. Raport patologiczny był zgodny z martwiczą miopatią zapalną (zapalenie wewnątrznaczyniowe z zanikiem mięśni, zapalenie jest głównie wewnątrznaczyniowe z aktywnie martwiczymi włóknami mięśniowymi) (ryc. 3 i 4).
3. Leczenie
Prednizon 1 mg/kg/dobę rozpoczęto z minimalną poprawą objawów; jednakże poziom CPK zaczął wykazywać tendencję spadkową, ale nie uległ normalizacji po miesiącu stosowania tej terapii. Metotreksat został dodany jako środek oszczędzający steroidy i stopniowo zwiększany do 20 mg/tydzień w ciągu następnych 2 miesięcy. Nie udało się zmniejszyć dawki prednizonu z powodu utrzymującej się silnej mialgii w kończynach górnych i dolnych oraz podwyższonego poziomu CPK (960 IU/L). Rozpoczęto terapię dożylną immunoglobuliną (IVIG) (dawka: 1 gram przez dwa kolejne dni). W ciągu miesiąca od pierwszego wlewu IVIG uzyskano normalizację stężenia CPK i znaczną poprawę stanu klinicznego. Terapia prednizonem, metotreksatem i IVIG będzie kontynuowana.
4. Dyskusja
Ocena stężenia kinazy kreatynowej (CPK) w surowicy jest ważnym krokiem w ocenie pacjenta skarżącego się na bóle mięśniowe lub osłabienie. Poziomy CPK różnią się w zależności od rasy, płci, wieku i masy mięśniowej. Wyższe poziomy stwierdzono u mężczyzn i Afroamerykanów. Badanie przeprowadzone przez National Health and Nutrition Examination Survey wspierane przez CDC sugeruje, że różnice rasowe nie są wyjaśnione przez masę mięśniową, ale ze względu na zróżnicowaną produkcję lub klirens CPK. Wyższa mediana poziomu CPK u mężczyzn afroamerykańskich wynosi 135 U/L w porównaniu do 73 U/L u Afroamerykanek, 64 U/L u białych mężczyzn w porównaniu do 42 U/L u białych kobiet oraz 69 U/L u Latynosów w porównaniu do 48 U/L u Latynosów. Dlatego też, będąc Afroamerykaninem, nasz pacjent był w grupie wysokiego ryzyka, aby mieć wyższe poziomy CPK niż mediana.
Pośród wskazówek, które mogą doprowadzić nas do przyczyny mialgii związanej z podwyższonym CPK jest staranne przeglądanie leków, które pacjenci biorą, zwłaszcza leków obniżających poziom lipidów, takich jak statyny. Leki obniżające poziom lipidów działają poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, zmniejszając w ten sposób biosyntezę cholesterolu. Zazwyczaj statyny są dobrze tolerowane, a u mniej niż 0,5% pacjentów związana z nimi istotna klinicznie martwica mięśni objawia się osłabieniem i podwyższonym poziomem CPK. Toksyczność mięśniowa związana ze statynami obejmuje szerokie spektrum objawów, od zwykłej mialgii (charakteryzującej się jedynie bólem mięśni) do miopatii lub zapalenia mięśni (które również wiąże się z podwyższonym poziomem CPK ponad 10 razy powyżej górnej granicy normy). Łagodne objawy mięśniowe, takie jak mialgia, występują u równego procenta pacjentów leczonych statynami i placebo. We wszystkich tych przypadkach objawy ustępują po odstawieniu statyn.
W naszym przypadku wstępnym rozpoznaniem była miopatia wywołana przez statyny, więc odstawiliśmy statyny, co spowodowało poprawę objawów i normalizację CPK. Jednak ze względu na konieczność przyjmowania przez pacjentkę leków obniżających stężenie lipidów podjęto decyzję o rozpoczęciu leczenia statynami hydrofilnymi, takimi jak pravastatyna. Wrażliwość na jedną statynę w porównaniu z inną opiera się na ich właściwościach lipofilnych, jak w przypadku atorwastatyny, lub hydrofilnych. Statyny lipofilowe są bardziej toksyczne niż hydrofilowe (rosuwastatyna i prawastatyna). Tłumaczy się to zdolnością statyn hydrofilowych do aktywnego transportu w hepatocytach poprzez ekspresję organicznego anionowego polipeptydu transportującego 1B1, który reguluje wychwyt wątrobowy. W ten sposób lipofilne statyny dyfundują do komórek niehepatocytowych, takich jak miocyty. Ponadto, pravastatin jest jedną z tych statyn, które nie są metabolizowane przez CYP3A4. Te mechanizmy tłumaczą miopatię wywołaną przez statyny.
W naszym przypadku, po ponownej ekspozycji pacjentki na „bezpieczniejszą” statynę, jej mialgia pogorszyła się, a poziomy CPK okazały się bardzo wysokie. Dlatego istniało podejrzenie miopatii zapalnej i przeprowadzono bardziej szczegółowe badania.
Różnicowanie pomiędzy pięcioma typami miopatii zapalnych wymaga stopniowego podejścia, które obejmuje sprawdzenie poziomu CPK, uzyskanie EMG, a następnie MRI i ostatecznie wykonanie biopsji mięśnia.
W przeciwieństwie do mialgii lub miopatii, autoimmunologiczna miopatia martwicza (NAM) jest bardzo rzadkim stanem, który nie zawsze jest związany ze stosowaniem statyn i stanowi 19% wszystkich miopatii zapalnych. NAM związana ze statynami może również objawiać się dysfagią, artralgiami lub objawami Raynauda. Istnieje kilka innych przyczyn NAM poza lekami obniżającymi poziom cholesterolu, takich jak zespoły paranowotworowe (najczęstsze typy nowotworów z nimi związanych to rak płuc, nerek, piersi i jajników), choroby tkanki łącznej i zakażenie wirusem HIV.
EMG w NAM charakteryzuje się jedynie aktywnymi jednostkami miopatycznymi, a biopsja mięśnia wykazuje obecność włókien martwiczych, regenerujących się włókien bez istotnych komórek zapalnych oraz rozproszoną lub ogniskową regulację ekspresji MHC klasy I. Ocena autoprzeciwciał może być również pomocna, ale przeciwciała przeciwko reduktazie HMG-CoA nie są czułe i mogą być obecne u pacjentów, którzy nie byli narażeni na statyny.
Ważne znaczenie w diagnostyce NAM ma identyfikacja autoprzeciwciał przeciwko cząsteczce rozpoznającej sygnał (SRP) i autoprzeciwciał przeciwko reduktazie 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA (HMGCR). Przeciwciała te zostały zidentyfikowane u 60% pacjentów, u których rozpoznano NAM. Badanie przeprowadzone przez Allenbacha i wsp. wykazało cięższy przebieg choroby u pacjentów anty-SRP-dodatnich w porównaniu z pacjentami anty-HMGCR-dodatnimi. Jednak najnowsze doniesienia podnoszą kwestię, że przeciwciała te mogą pełnić raczej rolę ochronną niż patogenną. SRP i HMGCR biorą udział w syntezie białek, co może tłumaczyć proces regeneracji miofibryli, a nie ich niszczenie. Tak czy inaczej, przeciwciała te mogą być przydatne w diagnostyce NAM, ale nie są podstawowym elementem diagnozy.
Mogliśmy ocenić tylko przeciwciała zapalenia mięśni u naszej pacjentki, ponieważ nie mogła sobie pozwolić na zapłacenie za badanie przeciwciał przeciwko reduktazie HMG-CoA.
Badania z 2010 roku wykazały, że spośród wszystkich zapalnych chorób mięśni, 82% pacjentów z miopatią martwiczą było wcześniej narażonych na działanie statyn w porównaniu z pacjentami z zapaleniem skórno-mięśniowym (18%), zapaleniem wielomięśniowym (24%) i zapaleniem z ciałami wtrętowymi (38%) .
W naszym przypadku wykonano również badania przesiewowe w kierunku chorób nowotworowych. Kolonoskopia, mammografia i CT klatki piersiowej/brzucha/miednicy były negatywne.
Mechanizm, przez który statyny mogą powodować autoimmunologiczną martwiczą miopatię jest przypuszczalnie spowodowany nadekspresją reduktazy HMG-CoA u większości pacjentów z allelem HLA klasy II DRB111 : 01 . Badania wykazały, że u osób z tym allelem powstają przeciwciała przeciwko reduktazie HMG-CoA. Obserwuje się to nawet u pacjentów, którzy nie byli narażeni na działanie statyn. Ekspresja reduktazy HMG-CoA jest wyraźnie zwiększona, gdy komórki są narażone na działanie statyn, a także w regenerujących się miocytach. Przesłanką jest również to, że MCH-I jest wyregulowany, a statyny wywołują miopatię autoimmunologiczną. Wszystko to sugeruje, że NAM wywołana przez statyny jest odrębną patologią od samoograniczającej się miopatii wywołanej przez statyny.
Będąc rzadką jednostką, nie ma wielu opisów przypadków, które mogą różnicować odpowiedź autoimmunologiczną u pacjentów przyjmujących statyny hydrofilowe w porównaniu z lipofilowymi. Tak czy inaczej, jak mogliśmy udowodnić, nawet ponowne zakażenie pacjentów „bezpieczniejszym” typem statyny nie przynosi korzyści w odniesieniu do objawów mięśniowych. Należy odstawić statyny i rozpocząć leczenie immunosupresyjne, aby uzyskać poprawę objawów u pacjenta.
Leczenie musi być agresywne i rozpoczęte natychmiast po potwierdzeniu rozpoznania. Steroidy, metotreksat, a w ciężkich przypadkach IVIG mogą zmienić rokowanie w tej chorobie. Terapia IVIG została początkowo wprowadzona do leczenia pierwotnych niedoborów odporności, a następnie została wykorzystana również w leczeniu chorób autoimmunologicznych. Mechanizm, dzięki któremu wywiera ona działanie przeciwzapalne, nie jest jeszcze w pełni poznany, ale wiadomo, że dawki stosowane w leczeniu stanów zapalnych są cztery do pięciu razy wyższe niż te stosowane w leczeniu zastępczym.
Administracja IVIG pomaga poprawić proces autoimmunologiczny poprzez różne mechanizmy, takie jak obniżenie poziomu cytokin, blokowanie zapalenia i zmniejszenie nasycenia IgG, zwiększając w ten sposób poziom IgG w krążeniu.
Tylko po jednym wlewie IVIG, objawy naszej pacjentki znacznie się poprawiły, a jej poziom CPK wrócił do normy, udowadniając, że było to skuteczne podejście.
5. Wnioski
Nasz opis przypadku ujawnia rzadką jednostkę, NAM często myloną jako myalgia wywołana statynami. Pierwszym instynktem było odstawienie szkodliwego leku, aby złagodzić dolegliwości. Najczęściej, to jest rozwiązanie. Jednak po ponownej ekspozycji pacjenta na inną statynę, która spowoduje nawrót objawów, zachęcamy lekarzy do wykonania bardziej szczegółowych badań, ponieważ może to zmienić rokowanie w chorobie pacjenta.
Konflikty interesów
Autorzy oświadczają, że nie ma konfliktu interesów w związku z publikacją tej pracy.
Konflikty interesów
Autorzy oświadczają, że nie ma konfliktu interesów w związku z publikacją tej pracy.