Wprowadzenie
Tradycyjne nauczanie polegało na tym, że należy unikać stosowania beta-blokerów u pacjentów z niewydolnością serca. Uzasadnieniem było to, że współczulny układ nerwowy był nadaktywny i zapewniał istotny poziom kompensacji niewydolnego serca. Usunięcie tego poprzez zastosowanie beta-blokera wiązałoby się z ryzykiem przyspieszenia lub zaostrzenia niewydolności serca.
Późniejsze badania poważnie podważyły tę konwencjonalną mądrość. Ryzyko pozostaje, ale obecnie należy je zrównoważyć z głównymi długoterminowymi korzyściami wynikającymi ze stosowania beta-blokady w przewlekłej skurczowej niewydolności serca (patrz ramka).
|
Beta-blokery w skurczowej niewydolności serca U pacjentów z przede wszystkim ciężką skurczową niewydolnością serca (niska frakcja wyrzutowa) beta-blokada przynosi następujące długoterminowe korzyści, które należy zrównoważyć z krótkoterminowym ryzykiem. długoterminowe ryzyko – pogorszenie niewydolności serca – bradyarytmie – wydłużenie przewodzenia śródkomorowego – niedociśnienie tętnicze -. pogorszenie czynności nerek |
Historia
Skandynawowie promowali stosowanie beta-blokerów w skurczowej niewydolności serca od poł.1970s. W kilku stosunkowo niewielkich badaniach wykazano korzyści, głównie u chorych z nieniedokrwienną kardiomiopatią rozstrzeniową. W badaniu MDC (Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy) z 1985 roku nie wykazano ani szkody, ani korzyści.
W 1998 roku przeprowadzono metaanalizę 18 podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badań dotyczących stosowania beta-blokerów w przewlekłej skurczowej niewydolności serca (patrz tab. 1).1 Ogólna redukcja śmiertelności całkowitej spowodowana przewlekłą beta-blokadą wyniosła 32%, z 41% redukcją nagłych zgonów i 37% redukcją hospitalizacji.
|
Tabela 1 Podsumowanie badań dotyczących beta-blokerów w przewlekłej skurczowej niewydolności serca |
|||||
| Badania | Meta-.analiza 18 badań sprzed 1998 roku1 | Meta-analiza karwedilolu | CIBIS-II 19992 | MERIT-HF 19993 |
COPERNICUS 2000* |
| Liczba pacjentów | 3023 | 1657 | 2647 | 3991 | 2289 |
| Śmiertelność† | III/IV | II/III | III/IV | ||
| Śmiertelność placebo | 156/1305 (11.9%) |
62/665 (9.3%) |
228/1320 (17.3%) |
217/2001 (11.0%) |
NA/1133 (18.6%) |
|
Śmiertelność z powodu stosowania beta-blokerów |
130/1718 (7.5%) |
47/992 (4,7%) |
156/1327 (11,8%) |
145/1990 (7,2%) |
NA/1156 (11,4%) |
| Zmniejszenie ryzyka względnego: śmiertelność całkowita |
32% | 49% | 34% | 34% | 35% |
| Liczba koniecznych do. do leczenia†† | 23 | 26 | 14 | ||
| Zmniejszenie ryzyka względnego: nagły zgon |
41% | 44% | 41% | NA | |
| Zmniejszenie ryzyka względnego: hospitalizacja |
37% | 40% | 20% | ||
|
* Dotychczas nie opublikowano, dane wstępne i niekompletne † Klasa czynnościowa New York Heart Association †† Liczba pacjentów, którzy muszą być leczeni beta-blokerem przez jeden rok, aby zapobiec jednemu zgonowi NA = not available |
|||||
Mechanizm działania
Korzyść ze stosowania beta-blokerów prawie na pewno zależy od blokady receptorów beta-1. Działanie to jest zgodne z dużą liczbą danych dokumentujących wysoki poziom katecholamin w osoczu w ciężkiej niewydolności serca oraz z bardziej zaawansowanymi badaniami wykazującymi zwiększoną aktywność współczulną serca i uwalnianie katecholamin. Możliwe mechanizmy blokady receptorów beta poprawiające przeżycie obejmują:
– działanie antyarytmiczne
– działanie przeciwniedokrwienne
– osłabienie toksyczności katecholamin
– zmniejszenie przebudowy serca.
Metoprolol i bisoprolol są kardioselektywnymi beta-blokerami działającymi głównie na receptory beta-1. Dla porównania, karwedilol jest nieselektywnym beta-blokerem o dodatkowych właściwościach blokujących receptory alfa i antyoksydacyjnych. Na podstawie jednoznacznych korzyści z leczenia zaobserwowanych w badaniach CIBIS2 i MERIT3 można przypuszczać, że głównym mechanizmem, dzięki któremu leki te poprawiają wyniki leczenia niewydolności serca, jest ich działanie blokujące receptory beta-1. Nie dowiemy się, czy dodatkowe właściwości karwedilolu są istotne i czy karwedilol rzeczywiście przynosi większe korzyści niż standardowe beta-blokery, dopóki nie zostaną przedstawione wyniki aktualnych porównań typu head-to-head.
Wskazania inne niż skurczowa niewydolność serca
Istnieją dwa inne rodzaje niewydolności serca, w których stosowanie beta-blokerów zapewnia wyraźne korzyści i niewielkie ryzyko.
Migotanie przedsionków
W przypadku niektórych pacjentów migotanie przedsionków z szybką odpowiedzią komorową jest głównym czynnikiem pogarszającym ciężkość ich niewydolności serca. W tej sytuacji kontrolowanie samej odpowiedzi komorowej może przynieść znaczną poprawę niewydolności serca. Digoksyna jest zwykle skuteczna w tej sytuacji. Beta-blokery również skutecznie zwalniają częstość akcji komór i rzadko pogarszają sytuację pod warunkiem, że czynność skurczowa komór jest w miarę dobrze zachowana.
Rozkurczowa niewydolność serca
Prawdopodobnie aż jedna trzecia pacjentów z niewydolnością serca ma prawidłową czynność skurczową komór. U tych pacjentów podstawową nieprawidłowością serca prowadzącą do niewydolności serca jest zaburzenie napełniania komór. Występuje u nich tzw. rozkurczowa niewydolność serca. W tej sytuacji beta-blokery również mogą przynieść poprawę przy niewielkim ryzyku pogorszenia stanu pacjenta. Leki te zwalniają rytm serca i pozwalają na wydłużenie okresu napełniania rozkurczowego, zwłaszcza jeśli występuje również migotanie przedsionków. Najlepszym przykładem są pacjenci ze stenozą mitralną. Beta-blokery mogą również ułatwiać napełnianie rozkurczowe poprzez poprawę nieprawidłowej relaksacji mięśnia sercowego, na przykład u pacjentów z niewydolnością rozkurczową spowodowaną ciężkim przerostem lewej komory. Dotyczy to na ogół pacjentów z ciężkim, długotrwałym, źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym.
Badania kliniczne w skurczowej niewydolności serca (Tabela 1)
Pacjenci z pierwotnie skurczową niewydolnością serca z niską frakcją wyrzutową mogą ulec pogorszeniu po podaniu beta-blokera. Paradoksalnie, to właśnie ta grupa pacjentów odniosła jednoznaczne długoterminowe korzyści w ostatnich badaniach (patrz ramka).
Badania dotyczące karwedilolu
W metaanalizie dotyczącej beta-blokad1 przeprowadzono osiem badań dotyczących karwedilolu, obejmujących łącznie 1657 pacjentów. Karwedilol okazał się zmniejszać śmiertelność całkowitą o 49%. Jednak tylko jedno z ośmiu indywidualnych badań z karwedilolem przyniosło istotne statystycznie zmniejszenie śmiertelności całkowitej. Badanie to w istotny sposób wpływa na ogólną ocenę korzyści z leczenia karwedilolem. Badanie ANZ było największym z badań z karwedilolem (415 pacjentów). Chociaż stwierdzono w nim zmniejszenie śmiertelności całkowitej o 27% i zmniejszenie hospitalizacji o 30%, żaden z tych wyników nie był istotny statystycznie. Żadne z badań nad karwedilolem nie miało wystarczającej mocy, aby móc wykryć istotną różnicę w tych punktach końcowych.
To były połączone dane z kilku stosunkowo małych badań nad karwedilolem, które przekonały Therapeutic Goods Administration do zatwierdzenia karwedilolu dla skurczowej niewydolności serca w 1998 roku. Karwedilol wymaga recepty w ramach Pharmaceutical Benefits Scheme.
CIBIS-II
CIBIS to skrót od Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study.2 Bisoprolol jest selektywnym blokerem receptora beta-1 niedostępnym w Australii. W sumie 2647 pacjentów, głównie z niewydolnością serca klasy III, otrzymało bisoprolol lub placebo jako uzupełnienie optymalnej terapii. (Większość pacjentów przyjmowała diuretyk pętlowy i inhibitor ACE w rozsądnych dawkach, a 50% przyjmowało digoksynę). Badanie przerwano przedwcześnie z powodu jednoznacznie istotnej statystycznie redukcji śmiertelności całkowitej o 34%. Stwierdzono również istotne zmniejszenie nagłej śmierci (44%) i hospitalizacji z powodu zastoinowej niewydolności serca (20%).
MERIT-HF
MERIT-HF to skrót od Metoprolol Randomised Intervention Trial in Heart Failure.3 Metoprolol jest selektywnym blokerem receptora beta-1, który jest dostępny w Australii od wielu lat. W tym badaniu stosowano jednak preparat o powolnym uwalnianiu, który nie jest obecnie dostępny w Australii. Łącznie 3991 pacjentów, głównie z niewydolnością serca klasy III, poddano randomizacji w celu włączenia placebo lub metoprololu do optymalnej konwencjonalnej terapii diuretykiem pętlowym i inhibitorem ACE. Badanie przerwano przedwcześnie z powodu jednoznacznie istotnej statystycznie redukcji śmiertelności całkowitej o 34%. Stwierdzono również znaczące zmniejszenie nagłej śmierci (41%).
COPERNICUS
To skrót od Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial. W badaniu tym porównywano karwedilol z placebo u 2289 pacjentów z ciężką niewydolnością serca klasy III/IV i frakcją wyrzutową mniejszą niż 25%. Karwedilol lub placebo dodawano do optymalnej konwencjonalnej terapii niewydolności serca. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu korzystnego wpływu karwedilolu na pierwszorzędowy punkt końcowy, jakim była śmiertelność z wszystkich przyczyn. Wyniki badania zostały przedstawione na międzynarodowym spotkaniu, ale nie zostały jeszcze opublikowane. Karwedylol był związany ze zmniejszeniem śmiertelności całkowitej o 35%.
W badaniu COPERNICUS roczna śmiertelność w grupie placebo (18,6%) była wyższa niż w badaniach MERIT (11,0%) lub CIBIS (13,2%). Odzwierciedla to ogólnie bardziej chorą grupę pacjentów w badaniu COPERNICUS z cięższą niewydolnością serca. W rezultacie to samo zmniejszenie ryzyka względnego przyniosło większą bezwzględną korzyść w zakresie śmiertelności i mniejszą liczbę pacjentów potrzebnych do leczenia. Jednak względne zmniejszenie ryzyka było podobne między tymi trzema badaniami.
Nierozwiązane kwestie
Szerokość niewydolności serca
Oba badania CIBIS i MERIT obejmowały głównie pacjentów z niewydolnością serca klasy III. Liczba pacjentów z cięższą niewydolnością serca klasy IV była niewielka (odpowiednio 17% i 3%), a korzyść z leczenia nie była istotna statystycznie w tej podgrupie. Niemniej jednak, średnio wielkość korzyści nie różniła się u pacjentów z cięższą niewydolnością. Do badania COPERNICUS włączono więcej pacjentów z niewydolnością serca klasy IV, ale uzyskano praktycznie takie samo względne zmniejszenie śmiertelności całkowitej. Należy podkreślić, że pacjenci z bardzo ciężką niewydolnością serca są znacznie trudniejszą grupą, w której należy rozpocząć stosowanie beta-blokerów ze względu na ryzyko zaostrzenia i tak już ciężkiej niewydolności serca.
Leczenie skojarzone
Digoksyna
Około 50% pacjentów w obu badaniach CIBIS i MERIT przyjmowało digoksynę. Randomizacja nie została przeprowadzona w odniesieniu do digoksyny, ale nie stwierdzono różnicy między korzyścią z leczenia beta-blokadą u osób przyjmujących i nieprzyjmujących digoksyny. Biorąc pod uwagę, że digoksyna nie przynosi korzyści w zakresie śmiertelności4, logiczne wydaje się zalecenie, aby u pacjentów z rytmem zatokowym do optymalnej terapii dodać beta-bloker przed wprowadzeniem digoksyny. Zalecenie to nie jest jednak oparte na żadnych ostatecznych danych.
Spironolakton
W niedawno opublikowanym badaniu RALES5 odnotowano wysoce istotne zmniejszenie śmiertelności całkowitej o 30%, gdy do konwencjonalnej terapii u pacjentów z bardzo ciężką niewydolnością serca dodano małą dawkę spironolaktonu (25 mg na dobę). Tylko 10% pacjentów przyjmowało beta-blokery. Pacjenci w tym badaniu mieli znacznie cięższą niewydolność serca niż w większości badań dotyczących beta-blokerów. W wyniku tego badania wielu lekarzy włącza obecnie spironolakton w małej dawce jako część optymalnej terapii konwencjonalnej u pacjentów z bardzo ciężką niewydolnością serca przed wprowadzeniem beta-blokerów.
Leki antyarytmiczne
Nie ma zgodności co do roli konwencjonalnych leków antyarytmicznych w ciężkiej niewydolności serca. Oczywiste jest, że badania nad beta-blokerami wykazały wyraźne zmniejszenie bardzo istotnego ryzyka nagłego zgonu. Przypuszcza się, że dzieje się tak dlatego, że zapobiegają one tachyarytmii komorowej. Logiczne wydaje się zalecenie, aby w przypadku braku udokumentowanego trwałego częstoskurczu komorowego stosować beta-blokery przed jakimkolwiek rozważeniem terapii lekami antyarytmicznymi.
Zalecenia
Stosowanie beta-blokerów należy rozważyć u wszystkich pacjentów ze skurczową niewydolnością serca, którzy są stabilni na optymalnych dawkach diuretyku i inhibitora ACE. Jeśli pacjenci nie są stabilni na optymalnym leczeniu, przed beta-blokerem należy dodać digoksynę i być może spironolakton.
Który beta-bloker zastosować?
Skuteczne wydają się być zarówno karwedilol, jak i standardowe beta-1-blokery. Obecnie trwają liczne badania karwedilolu w różnych grupach pacjentów z niewydolnością serca. Wyniki powinny nam powiedzieć, czy karwedilol jest skuteczniejszy niż standardowe beta-1-blokery. Zaletą karwedilolu jest to, że jest to preparat o niższej dawce do rozpoczęcia leczenia. Jednak karwedilol jest również znacznie droższy niż standardowe beta-blokery (do 10 razy droższy niż standardowa postać metoprololu).
Jaka dawka do rozpoczęcia leczenia?
Początkowe stosowanie beta-blokerów może pogorszyć niewydolność serca, dlatego stosuje się małe dawki. U większości pacjentów można ostrożnie rozpocząć od karwedylolu w dawce 3,125 mg dwa razy na dobę lub metoprololu w dawce 12,5 mg dwa razy na dobę. Pacjenci z bardzo ciężką niewydolnością serca powinni prawdopodobnie rozpoczynać od dawki porannej.
Jak szybko można zwiększyć dawkę?
Dawkę można podwajać co 2-4 tygodnie, pod warunkiem, że stan pacjenta jest stabilny. Jeśli niewydolność serca uległa pogorszeniu, przed dalszym zwiększeniem dawki beta-blokera należy najpierw dostosować dawki leku moczopędnego, inhibitora ACE lub digoksyny. Konieczne może być zmniejszenie dawki beta-blokera, szczególnie w przypadku wystąpienia nadmiernej bradykardii lub pogorszenia przewodnictwa w sercu.
Jaka jest dawka docelowa?
Dla karwedylolu dawka docelowa wynosi 25 mg dwa razy na dobę. W przypadku metoprololu jest to 100 mg dwa razy na dobę. Wielu pacjentów nie osiągnie tych dawek. Istotne korzyści są prawie na pewno osiągane przy dawkach mniejszych niż te docelowe.
Co z pacjentami, którzy już przyjmują beta-blokery?
U niektórych pacjentów, którzy przyjmowali beta-blokery przez długi czas z innych wskazań, takich jak dławica piersiowa lub nadciśnienie tętnicze, rozwinie się niewydolność serca. Klinicysta musi najpierw ustalić, dlaczego u pacjenta rozwinęła się niewydolność serca (np. nowe migotanie przedsionków, niemy zawał mięśnia sercowego). Zarówno podstawowa przyczyna, jak i niewydolność serca muszą być odpowiednio leczone. U wielu pacjentów stopień niewydolności serca może nie być zbyt ciężki i można będzie kontynuować stosowanie beta-blokera. U innych pacjentów może być konieczne albo zmniejszenie dawki, albo nawet całkowite odstawienie beta-blokera do czasu opanowania niewydolności serca. Po osiągnięciu tego celu należy ostrożnie ponownie wprowadzić beta-bloker.
Kto powinien prowadzić pacjenta?
Pacjenci ci są niezwykle delikatni i trudni do leczenia. Sporadycznie u pacjentów dochodzi do znacznego pogorszenia stanu zdrowia po rozpoczęciu stosowania beta-blokerów i mogą oni nawet wymagać intensywnej terapii lub opieki wieńcowej z dożylnym podawaniem beta-agonisty. W Australii karwedilol może być rozpoczynany tylko u pacjentów hospitalizowanych. Lekarze pierwszego kontaktu powinni zawsze rozważyć zaangażowanie lekarza lub kardiologa przed rozpoczęciem lub zmianą terapii beta-blokerami.