Abstract
Statines zijn berucht om het veroorzaken van myalgie en soms milde verhoging van CPK (creatine fosfokinase). Hier presenteren wij een geval van necrotiserende auto-immuun myopathie veroorzaakt door statines. De patiënte werd ongeveer zes jaar behandeld met atorvastatine voordat ze myalgie en een lichte verhoging van CPK begon te ontwikkelen, die ophielden na het staken van de behandeling. Aangezien haar cardiovasculaire risico hoog was en ze hypercholesterolemie had, werd ze drie maanden nadat de CPK-niveaus genormaliseerd waren, opnieuw behandeld met pravastatine. Enkele maanden later vertoonde zij opnieuw ernstige myalgie, zwakte en verhoogde CPK-spiegels. Daarom werd de medicatie gestaakt en onderging zij een uitgebreid onderzoek naar mogelijke oorzaken van inflammatoire myopathieën, waaruit een necrotiserende auto-immuun myopathie naar voren kwam. Ons gevalsverslag biedt een uitstekende bron van “identificatiepatronen” van musculaire auto-immuunziekte die gemakkelijk kan worden verward met een gewone bijwerking van een geneesmiddel.
1. Inleiding
Statinegeassocieerde myopathie of myalgie is een bekende bijwerking van lipidenverlagende middelen. Gewoonlijk verminderen de symptomen na het staken van het geneesmiddel en kunnen patiënten opnieuw een statine krijgen. In zeldzame gevallen verdwijnen de symptomen van myalgie echter niet na het staken van de statines. Daarom presenteren wij een casusverslag van een zeldzame auto-immuunziekte die kan worden geïnduceerd door statines. Wij presenteren het belang van herkenning van de klinische manifestaties en laboratoriumveranderingen die kunnen leiden tot een juiste diagnose. De uiteindelijke educatieve waarde van onze gevalsbeschrijving is het benadrukken van de aanpak bij de behandeling van deze patiënten en het vaststellen wanneer en/of of het veiliger is om hen bloot te stellen aan andere soorten statines.
Necrotiserende auto-immuun myopathie (NAM) onderscheidt zich van de andere ontstekingsprocessen door het acute begin van proximale spierzwakte geassocieerd met zeer hoge (meer dan 50 maal de bovengrens van normaal) CPK-spiegels . Daarom zijn het klinisch beeld, de CPK-spiegel, het EMG en de MRI-spier belangrijke stappen bij de evaluatie van een patiënt met myalgie. Echter, wanneer de verdenking blijft bestaan, zal alleen de spierbiopsie de gouden standaard zijn in het ophelderen van de diagnose.
2.
Een 67-jarige Afro-Amerikaanse vrouw met een medische voorgeschiedenis die significant was voor insuline-afhankelijke diabetes mellitus type 2, hypertensie, hypercholesterolemie, ernstige osteoartritis van de linkerschouder, matige degeneratieve discusziekte van de lumbale wervelkolom, jicht, chronische nierziekte stadium III, en chronische pancreatitis werd doorverwezen naar de reumatologie met klachten van zwakte in haar bovenste extremiteiten proximale spieren gedurende ongeveer een maand. Ze werd behandeld met atorvastatine voor hypercholesterolemie gedurende de laatste 6 jaar. Wegens bezorgdheid over door statines veroorzaakte myopathie, werd de atorvastatine een maand voor haar consultatie stopgezet. Rond de tijd dat ze stopte met atorvastatine, beschreef de patiënte griepachtige symptomen (lichte koorts, myalgie, gewrichtspijn en loopneus). Terwijl zij atorvastatine gebruikte, waren de CPK-spiegels op de basislijn ongeveer 230 mg/dl, met een hoogste waarde van 529 mg/dl bij het staken van de behandeling (figuur 1).
Haar CPK werd 20 dagen later herhaald en was verhoogd tot 720 mg/dl. De patiënte werd binnen een week in de reumatologiekliniek gezien. Op het moment van haar eerste evaluatie, was de belangrijkste klacht van de patiënte pijn in de rechterschouder, uitstralend naar haar nek, rechterpols en vingers. Ondanks haar subjectieve zwakte, was de kracht 5/5 in haar proximale en distale spieren van de bovenste ledematen. Ze meldde af en toe slikproblemen en lichtgevoeligheid, maar ontkende zwakte van de onderste ledematen of moeilijkheden om op te staan uit een stoel, huiduitslag, ulceraties van mond en neus, het fenomeen van Raynaud, of kortademigheid.
Haar lichamelijk onderzoek wees op een impingement syndroom van de rechterschouder (aanzienlijk verminderde bewegingsuitslag, positieve Neer’s en Hawkins test, anteroflexie 90°, verminderde abductie, adductie, interne rotatie en externe rotatie), en onderzoek van de rechterpols wees op een lichte zwelling, beperkte bewegingsuitslag, en gevoeligheid bij palpatie. Linker schouder en pols onderzoek waren onopvallend. Onderzoek van de buig- en strekspieren van de nek was normaal. Onderzoek van de onderste ledematen toonde 5/5 kracht; de patiënte was in staat om uit de stoel te komen zonder zichzelf eruit te duwen.
Routine laboratoriumonderzoeken waren significant voor normocytische anemie; matig verhoogd BUN, CRP van 2.5 mg/L, en CPK niveaus van 720 mg/dl.
Plain röntgenfoto’s werden verkregen, en ze waren suggestief voor ernstige degeneratieve osteoartritis van de rechterschouder, chondrocalcinose van rechter pols en knie, en diffuse osteopenie.
Omwille van haar voorgeschiedenis van jicht en CKD, werd een initiële diagnose van mogelijke kristalgeïnduceerde artropathie gesteld.
De patiënte kreeg een steroïdeninjectie in de rechterschouder en werd gestart op een korte taper van prednison met volledige resolutie van haar symptomen in twee weken.
Tegen de twee maanden follow-up, was zij vrij van symptomen en CPK niveaus waren normaal (145 mg/dl).
Het cardiovasculaire risico was hoog en met hoge cholesterolwaarden, werd de beslissing genomen om de patiënte opnieuw uit te dagen met een statine. Deze keer werd ze hervat op pravastatine, 3 maanden nadat haar CPK-spiegels aanhoudend normaal waren, en was ze vrij van symptomen.
Na drie maanden therapie met pravastatine, ervoer de patiënte recidiverende myalgie in proximale spieren van bovenste maar ook onderste extremiteiten. De CPK-spiegel steeg opnieuw tot 586 mg/dl, en de bezinkingssnelheid (ESR) was 51 mm/uur (figuur 2). De pravastatine werd gestaakt.
Een myositis-panel werd verkregen en was negatief voor alle antilichamen (tabel 1). Anti-HMG-CoA reductase antilichaam werd niet getest omdat de patiënt zich de kosten van de test niet kon veroorloven.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Daarop werd een EMG verricht en daaruit bleek een perifere sensorische neuropathie maar geen tekenen van myopathie. MRI van de rechter humerus werd verkregen en toonde kleine bursale effusie, ernstige artrose, rotator cuff scheur, ernstig chondraal verlies, ernstige tendinose van subscapularis pees, en full-thickness scheur supraspinatus pees, maar geen spier oedeem. De patiënte werd doorverwezen naar neurologie om spierzwakte te evalueren.
Omdat haar presentatie niet consistent was met een neurologische aandoening en haar CPK verder steeg tot 1400 mg/dl, besloten we een spierbiopsie te nemen. Het pathologisch verslag was consistent met inflammatoire necrotiserende myopathie (intrafasciculaire ontsteking met spieratrofie, de ontsteking is overwegend intrafasciculair met actief necrotische spiervezels) (Figuren 3 en 4).
3. Behandeling
Prednison 1 mg/kg/dag werd gestart met minimale verbetering van haar symptomen; echter; CPK niveaus begonnen een dalende trend te vertonen, maar normaliseerden niet na een maand op deze therapie. Methotrexaat werd toegevoegd als een steroïd-sparend middel en geleidelijk verhoogd tot 20 mg/week in de loop van de volgende 2 maanden. De prednison kon niet worden afgebouwd vanwege aanhoudende ernstige myalgie in haar bovenste en onderste ledematen en verhoogde CPK-spiegels (960 IU/L). Intraveneuze immunoglobuline (IVIG) therapie werd gestart (dosis: 1 gram gedurende twee opeenvolgende dagen). Een maand na de eerste IVIG-infusie normaliseerde de CPK-spiegel en er trad een aanzienlijke klinische verbetering op bij de patiënt. De therapie met prednison, methotrexaat, en IVIG zal worden voortgezet.
4. Discussie
Het bepalen van het serum creatine kinase (CPK) is een belangrijke stap in de evaluatie van een patiënt met klachten van myalgie of zwakte. CPK-spiegels variëren naar gelang ras, geslacht, leeftijd en spiermassa. Hogere niveaus werden gevonden bij mannen en Afro-Amerikanen. Een studie van de National Health and Nutrition Examination Survey, ondersteund door CDC, suggereert dat de raciale verschillen niet verklaard worden door de spiermassa maar door een differentiële productie of klaring van CPK. De hogere mediane CPK-spiegels bij Afro-Amerikaanse mannen zijn 135 U/L tegenover 73 U/L bij Afro-Amerikaanse vrouwen, 64 U/L bij blanke mannen tegenover 42 U/L bij blanke vrouwen, en 69 U/L bij Latijns-Amerikaanse mannen tegenover 48 U/L bij Latijns-Amerikaanse vrouwen. Omdat ze Afro-Amerikaans is, liep onze patiënte dus een hoog risico om hogere CPK-spiegels te hebben dan de mediaan.
Een van de aanwijzingen die ons kunnen leiden naar de oorzaak van myalgie die gepaard gaat met een verhoogd CPK is het zorgvuldig nagaan van de medicatie die patiënten gebruiken, vooral lipidenverlagende medicatie zoals statines. Lipidenverlagers remmen HMG-CoA-reductase en verminderen zo de biosynthese van cholesterol. Gewoonlijk worden statines goed verdragen en bij minder dan 0,5% van de patiënten manifesteert zich een klinisch significante myonecrose door zwakte en verhoogde CPK-spiegels. Statine-geassocieerde spiertoxiciteit omvat een breed spectrum van verschijnselen van eenvoudige myalgie (alleen gekenmerkt door spierpijn) tot myopathie of myositis (die ook gepaard gaat met verhoogde CPK-spiegels meer dan 10 maal de bovennormale grens). Milde spiersymptomen zoals myalgie komen voor bij evenveel patiënten die met statines worden behandeld als bij placebo-patiënten. In al deze gevallen verdwijnen de symptomen na het staken van de statines.
In ons geval was de oorspronkelijke diagnose statine-geïnduceerde myopathie, dus staakten we de statines wat resulteerde in verbetering van de symptomen en normalisering van de CPK. Omdat de patiënte echter lipidenverlagende medicatie nodig had, werd besloten haar te starten met een hydrofiele statine, zoals pravastatine. De gevoeligheid voor de ene statine versus de andere is gebaseerd op hun lipofiele, zoals atorvastatine, of hydrofiele eigenschappen. Lipofiele statines zijn giftiger dan de hydrofiele (rosuvastatine en pravastatine). Dit wordt verklaard door het vermogen van de hydrofiele statines om actief in de hepatocyten te worden getransporteerd door expressie van het organisch anionisch transportpolypeptide 1B1, dat de leveropname regelt. Aldus diffunderen lipofiele statines naar niet-hepatocytaire cellen zoals myocyten. Bovendien is pravastatine een van de statines die niet door CYP3A4 worden gemetaboliseerd. Deze mechanismen verklaren de door statines veroorzaakte myopathie.
In ons geval, nadat de patiënte opnieuw was blootgesteld aan een “veiliger” statine, werd haar myalgie erger en bleken de CPK-spiegels zeer hoog te zijn. Daarom was er een verdenking van inflammatoire myopathie en werd een meer gedetailleerde workup gedaan.
Differentiatie tussen de vijf soorten inflammatoire myopathieën vereist een stapsgewijze aanpak die het controleren van de CPK-spiegels, het verkrijgen van EMG, gevolgd door MRI en uiteindelijk het uitvoeren van een spierbiopsie omvat.
In tegenstelling tot myalgie of myopathie is auto-immuun necrotiserende myopathie (NAM) een zeer zeldzame aandoening die niet altijd in verband wordt gebracht met statinegebruik, en 19% uitmaakt van alle inflammatoire myopathieën . Statine-geassocieerde NAM kan zich ook presenteren met dysfagie, artralgie, of verschijnselen van Raynaud. Er zijn verschillende andere oorzaken van NAM naast de cholesterolverlagende medicijnen, zoals paraneoplastische syndromen (de meest voorkomende soorten kanker die geassocieerd worden zijn long-, nier-, borst- en eierstokkanker), bindweefselziekten en HIV-infectie.
EMG in NAM wordt alleen gekenmerkt door actieve myopathische eenheden, en de spierbiopsie toont de aanwezigheid van necrotische vezels, regenererende vezels zonder significante inflammatoire cellen, en diffuse of focale upregulatie van MHC klasse I expressie. Beoordeling van auto-antilichamen kan ook nuttig zijn, maar anti-HMG-CoA-reductase antilichamen zijn niet gevoelig en kunnen aanwezig zijn bij patiënten die niet zijn blootgesteld aan statines .
Een belangrijk in de diagnose van NAM is de identificatie van anti-signaalherkenningsdeeltje auto-antilichaam (SRP) en 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-reductase (HMGCR) auto-antilichaam . Deze antilichamen zijn geïdentificeerd bij 60% van de patiënten bij wie NAM is vastgesteld. Een studie van Allenbach et al. meldde een ernstiger ziekte bij anti-SRP-positieve patiënten dan bij anti-HMGCR-positieve patiënten. De laatste rapporten doen echter de vraag rijzen of deze antilichamen misschien eerder een beschermende dan een pathogene rol spelen. SRP en HMGCR zijn betrokken bij de synthese van proteïnen, wat dus een regeneratieproces van de myofibers kan verklaren in plaats van destructie. Hoe dan ook, deze antilichamen kunnen nuttig zijn voor de diagnose van NAM, maar zijn niet het fundamentele stuk voor de diagnose.
Wij konden alleen de myositis antilichamen voor onze patiënte beoordelen, omdat zij zich niet kon veroorloven om te betalen voor anti-HMG-CoA reductase antilichaam testen.
Een studie in 2010 toonde aan dat van alle inflammatoire spieraandoeningen, 82% van de patiënten met necrotiserende myopathie eerder zijn blootgesteld aan statines in vergelijking met de patiënt met dermatomyositis (18%), polymyositis (24%), en inclusion body myositis (38%) .
Kanker screening werd ook uitgevoerd in ons geval. Colonoscopie, mammogram, en CT borst/abdomen/bekken waren allemaal negatief.
Het mechanisme waardoor statines auto-immuun necrotiserende myopathie kunnen veroorzaken wordt verondersteld te wijten te zijn aan overexpressie van HMG-CoA reductase bij de meerderheid van de patiënten met klasse II HLA allel DRB111 : 01 . Studies hebben aangetoond dat mensen met dit allel anti-HMG-CoA reductase antilichamen ontwikkelen. Dit wordt zelfs waargenomen bij patiënten die niet aan statines zijn blootgesteld. De expressie van HMG-CoA-reductase is duidelijk verhoogd wanneer cellen worden blootgesteld aan statines en ook in regenererende myocyten. Ook wordt verondersteld dat MCH-I is upgereguleerd, en statines induceren een auto-immune myopathie . Dit alles suggereert dat statine-geïnduceerde NAM een andere pathologie is dan zelf-limiterende statine-geïnduceerde myopathie.
Omdat het een zeldzame entiteit is, zijn er niet veel case rapporten die de auto-immuunreactie kunnen differentiëren bij patiënten die hydrofiele versus lipofiele statines gebruiken. Hoe dan ook, zoals wij konden aantonen, zelfs het opnieuw uitdagen van patiënten met een “veiliger” type statine heeft geen voordeel met betrekking tot de spiersymptomen. Statines moeten worden gestaakt, en immunosuppressieve therapie moet worden gestart om verbetering van de symptomen van de patiënt te bereiken.
De behandeling moet agressief zijn en worden gestart zodra de diagnose is bevestigd. Steroïden, methotrexaat, en in ernstige gevallen IVIG kunnen de prognose bij deze ziekte veranderen. IVIG-therapie werd aanvankelijk ingevoerd voor de behandeling van primaire immunodeficiëntieziekten, maar later is het ook gebruikt om auto-immuniteit aan te pakken. Het mechanisme waardoor het ontstekingsremmende effecten uitoefent is nog steeds niet volledig begrepen, maar het is bekend dat de doses voor de behandeling van ontstekingsaandoeningen vier tot vijf maal hoger zijn dan voor de behandeling van vervangende .
Toediening van IVIG helpt het auto-immuniteitsproces te verbeteren door verschillende mechanismen, zoals verlaging van het cytokinengehalte, blokkering van de ontsteking en verlaging van de IgG-verzadiging, waardoor het IgG-gehalte in de circulatie toeneemt.
Al na één infusie IVIG zijn de symptomen van onze patiënte duidelijk verbeterd en zijn haar CPK-spiegels weer normaal geworden, wat bewijst dat het een succesvolle aanpak is.
5. Conclusie
Uw casusverslag onthult een zeldzame entiteit, NAM die vaak wordt verward met statine-geïnduceerde myalgie. Het eerste instinct was om te stoppen met het medicijn om de klachten te verlichten. Meestal is dit de oplossing. Echter, na het opnieuw blootstellen van de patiënt aan een andere statine die recidief van de symptomen zal veroorzaken, moedigen wij de artsen aan om een meer gedetailleerde workup te verkrijgen omdat dat de prognose van de ziekte van de patiënt kan veranderen.
Belangenconflicten
De auteurs verklaren dat er geen belangenconflicten zijn met betrekking tot de publicatie van dit artikel.