Bètablokkers bij hartfalen

Inleiding

De traditionele leer was dat bètablokkers moesten worden vermeden bij patiënten met hartfalen. De redenering was dat het sympathische zenuwstelsel overactief was en een cruciale mate van compensatie bood voor het falende hart. Als dit door middel van een bètablokker zou worden opgeheven, zou het risico bestaan dat hartfalen wordt versneld of verergerd.

Recente studies hebben deze conventionele wijsheid ernstig in twijfel getrokken. De risico’s blijven bestaan, maar moeten nu worden afgewogen tegen de grote voordelen op lange termijn van bètablokkade bij chronisch systolisch hartfalen (zie kader).

Bètablokkers bij systolisch hartfalen Bij patiënten met overwegend ernstig systolisch hartfalen (lage ejectiefractie) heeft bètablokkade de volgende voordelen op lange termijn, die moeten worden afgewogen tegen de risico’s op korte termijn.
Voordelen op lange termijn – verbeterde overleving – verbeterde controle over hartfalen – verminderde noodzaak tot ziekenhuisopname – verbeterde kwaliteit van leven – verbeterde linkerventrikel ejectiefractie	Korte-termijnrisico’s – verminderde noodzaak tot ziekenhuisopname – verbeterde linkerventrikel ejectiefractie	Korte-termijnrisico’s .risico’s op korte termijn – verergering van hartfalen – bradyaritmieën – verlengde intraventriculaire geleiding – hypotensie – verslechtering van de nierfunctie

Geschiedenis

De Scandinaviërs promoten het gebruik van bètablokkers bij systolisch hartfalen al sinds het midden van de jaren zeventig.1970s. Een aantal betrekkelijk kleine trials toonde voordelen, voornamelijk bij patiënten met niet-ischaemische gedilateerde cardiomyopathie. De MDC trial of Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy in 1985 toonde noch schade noch voordeel.

In 1998 was er een meta-analyse van 18 dubbelblinde placebogecontroleerde trials met bètablokkers bij chronisch systolisch hartfalen (zie tabel 1).1 De totale reductie van de totale mortaliteit als gevolg van chronische bètablokkade was 32%, met een reductie van 41% van plotselinge sterfgevallen en een reductie van 37% van ziekenhuisopname.

Tabel 1 Samenvatting van trials met bètablokkers bij chronisch systolisch hartfalen
Trial	Meta-analyse van 18 pre-1998 trials1	Carvedilol meta-analyse	CIBIS-II 19992	MERIT-HF 19993	COPERNICUS 2000*
Aantal patiënten	3023	1657	2647	3991	2289
Severity†			III/IV	II/III	III/IV
Placebo mortality	156/1305 (11.9%)	62/665 (9.3%)	228/1320 (17.3%)	217/2001 (11.0%)	NA/1133 (18,6%)
Beta blocker mortality	130/1718 (7.5%)	47/992 (4,7%)	156/1327 (11,8%)	145/1990 (7,2%)	NA/1156 (11,4%)
Vermindering van het relatieve risico: totale sterfte	32%	49%	34%	34%	35%
Aantal nodig om te behandelen††			23	26	14
Vermindering van het relatieve risico: suddend overlijden	41%	44%	41%	NA
Vermindering van het relatieve risico: hospitalisatie	37%	40%	20%
* Nog niet gepubliceerd, gegevens voorlopig en onvolledig † New York Heart Association functionele klasse †† Aantal patiënten dat gedurende één jaar met een bètablokker moet worden behandeld om één sterfgeval te voorkomen NA = niet beschikbaar

Werkingsmechanisme

Het voordeel van bètablokkers hangt vrijwel zeker af van blokkade van bèta-1-receptoren. Deze werking is in overeenstemming met het grote aantal gegevens over hoge plasmacatecholamines bij ernstig hartfalen, en met meer geavanceerde studies die een verhoogde cardiale sympathische activiteit en catecholamine-afgifte aantonen. Mogelijke mechanismen voor de verbetering van de overleving door bètareceptorblokkade zijn:

– antiaritmische werking

– anti-ischemische werking

– vermindering van catecholaminetoxiciteit

– verminderde cardiale remodellering.

Metoprolol en bisoprolol zijn beide cardioselectieve bètablokkers die voornamelijk op bèta-1-receptoren werken. Ter vergelijking: carvedilol is een niet-selectieve bètablokker met aanvullende alfa-receptorblokkerende en antioxiderende eigenschappen. Op basis van de ondubbelzinnige behandelingsvoordelen die in de CIBIS2- en MERIT3-studies zijn waargenomen, is het voornaamste mechanisme waardoor deze geneesmiddelen de uitkomst bij hartfalen verbeteren waarschijnlijk de werking van hun bèta-1-receptorblokkering. We zullen niet weten of de extra eigenschappen van carvedilol belangrijk zijn, en of carvedilol daadwerkelijk een groter voordeel oplevert dan standaard bètablokkers, totdat de resultaten van de huidige vergelijkende onderzoeken zijn gerapporteerd.

Andere indicaties dan systolisch hartfalen

Er zijn twee andere soorten hartfalen waarbij het gebruik van bètablokkers duidelijke voordelen biedt en weinig risico’s met zich meebrengt.

Atriumfibrilleren

Bij sommige patiënten is atriumfibrilleren met snelle ventriculaire respons een belangrijke factor die de ernst van hun hartfalen verergert. In deze situatie kan het onder controle houden van de ventriculaire respons alleen al een grote verbetering van het hartfalen opleveren. Digoxine is in deze situatie meestal effectief. Bètablokkers zijn ook effectief in het vertragen van de ventriculaire snelheid, en verergeren de situatie zelden als de ventriculaire systolische functie redelijk goed behouden blijft.

Diastolisch hartfalen

Mogelijk heeft wel een derde van de patiënten met hartfalen een normale ventriculaire systolische functie. Bij deze patiënten is de primaire hartafwijking die tot hartfalen leidt, een afwijking van de ventriculaire vulling. Zij hebben zogenaamd diastolisch hartfalen. In deze situatie kunnen bètablokkers ook verbetering geven met weinig risico op verslechtering van de toestand van de patiënt. De medicijnen vertragen de hartslag en maken een langere periode voor diastolische vulling mogelijk, vooral als er ook sprake is van atriumfibrillatie. Patiënten met mitralisstenose zijn hiervan het beste voorbeeld. Bètablokkers kunnen ook de diastolische vulling vergemakkelijken door de abnormale myocardiale relaxatie te verbeteren, bijvoorbeeld bij patiënten met diastolisch falen ten gevolge van ernstige linkerventrikelhypertrofie. Dit gebeurt meestal bij patiënten met ernstige, langdurige, slecht gecontroleerde hypertensie.

Clinische trials bij systolisch hartfalen (tabel 1)

Patiënten met voornamelijk systolisch hartfalen met een lage ejectiefractie kunnen verslechteren wanneer zij een bètablokker krijgen. Paradoxaal genoeg is het juist deze groep patiënten die in recente trials ondubbelzinnige langetermijnvoordelen had (zie kader).

Carvedilol trials

In de meta-analyse van bètablokkade1 waren er acht trials met carvedilol, met een totaal van 1657 patiënten. Carvedilol bleek de totale mortaliteit met 49% te verminderen. Slechts één van de acht afzonderlijke carvedilolonderzoeken leverde echter een statistisch significante vermindering van de totale mortaliteit op. Deze proef beïnvloedt de totale schatting van het behandelingsvoordeel van carvedilol aanzienlijk. De ANZ-studie was de grootste van de carvedilol-studies (415 patiënten). Hoewel in dit onderzoek een vermindering van de totale mortaliteit met 27% en van de ziekenhuisopname met 30% werd gevonden, was geen van beide resultaten statistisch significant. Geen van de carvedilol-onderzoeken was voldoende aangedreven om een significant verschil in deze eindpunten te kunnen detecteren.

Het waren de gepoolde gegevens van een aantal relatief kleine carvedilol-onderzoeken die de Therapeutic Goods Administration ervan hebben overtuigd carvedilol voor systolisch hartfalen in 1998 goed te keuren. Voor carvedilol is een recept van de overheid nodig in het kader van het Pharmaceutical Benefits Scheme.

CIBIS-II

CIBIS staat voor Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study.2 Bisoprolol is een bèta-1 selectieve blokker die in Australië niet verkrijgbaar is. Bij in totaal 2647 patiënten, meestal met hartfalen van klasse III, werd bisoprolol of een placebo toegevoegd aan de optimale therapie. (De meeste patiënten gebruikten een lusdiaureticum en een ACE-remmer in redelijke doses, en 50% gebruikte digoxine). De proef werd vroegtijdig stopgezet wegens een ondubbelzinnig statistisch significante vermindering van de totale mortaliteit met 34%. Er waren ook significante verminderingen van plotseling overlijden (44%) en van ziekenhuisopname voor congestief hartfalen (20%).

MERIT-HF

MERIT-HF staat voor Metoprolol Randomised Intervention Trial in Heart Failure.3 Metoprolol is een bèta-1 selectieve blokker die al vele jaren in Australië verkrijgbaar is. In dit onderzoek werd echter een langzame afgifteformulering gebruikt die momenteel in Australië niet verkrijgbaar is. In totaal werden 3991 patiënten, met overwegend hartfalen van klasse III, gerandomiseerd naar placebo of metoprolol, naast de optimale conventionele therapie van een lisdiureticum en een ACE-remmer. Het onderzoek werd vroegtijdig stopgezet vanwege een ondubbelzinnig statistisch significante vermindering van de totale mortaliteit met 34%. Er was ook een significante vermindering van plotseling overlijden (41%).

COPERNICUS

Dit staat voor Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial. In deze studie werd carvedilol vergeleken met placebo bij 2289 patiënten met ernstig hartfalen van klasse III/IV en een ejectiefractie van minder dan 25%. Carvedilol of placebo werd toegevoegd aan de optimale conventionele therapie voor hartfalen. De studie is voortijdig gestopt vanwege een gunstig effect van carvedilol op het primaire eindpunt van mortaliteit door alle oorzaken. De resultaten zijn gepresenteerd op een internationale bijeenkomst, maar zijn nog niet gepubliceerd. Carvedilol werd geassocieerd met een vermindering van 35% van de totale mortaliteit.

In COPERNICUS was de jaarlijkse mortaliteit in de placebogroep (18,6%) hoger dan in de MERIT- (11,0%) of CIBIS-studies (13,2%). Dit weerspiegelt een in het algemeen ziekere groep patiënten in COPERNICUS met ernstiger hartfalen. Als gevolg daarvan heeft dezelfde relatieve risicovermindering geleid tot een grotere absolute mortaliteitswinst en een kleiner aantal dat nodig is om te behandelen. De relatieve risicoreductie was echter vergelijkbaar tussen de drie studies.

Onopgeloste problemen

Hartfalen

In zowel de CIBIS- als de MERIT-studie werden voornamelijk patiënten met hartfalen van klasse III geïncludeerd. Het aantal patiënten met ernstiger hartfalen van klasse IV was klein (respectievelijk 17% en 3%) en het voordeel van de behandeling was in deze subgroep statistisch niet significant. Niettemin was de omvang van het voordeel gemiddeld niet verschillend bij de patiënten met ernstiger hartfalen. In de COPERNICUS-studie werden meer patiënten met hartinsufficiëntie van klasse IV opgenomen, maar de relatieve vermindering van de totale mortaliteit was vrijwel even groot. Benadrukt moet worden dat patiënten met zeer ernstig hartfalen een veel moeilijkere groep vormen om met bètablokkers te starten vanwege het risico van verergering van hun toch al ernstige hartfalen.

Co-medicatie

Digoxine

Bijna 50% van de patiënten in zowel de CIBIS- als de MERIT-studies gebruikte digoxine. Er werd geen randomisatie uitgevoerd met betrekking tot digoxine, maar er was geen verschil tussen het behandelingsvoordeel van bètablokkade bij degenen die digoxine gebruikten en degenen die dat niet deden. Aangezien er geen mortaliteitsvoordeel is van digoxine4 , lijkt het logisch om aan te bevelen bij patiënten in sinusritme een bètablokker aan de optimale therapie toe te voegen voordat digoxine wordt geïntroduceerd. Deze aanbeveling is echter niet gebaseerd op definitieve gegevens.

Spironolacton

In de onlangs gepubliceerde RALES-trial5 was er een zeer significante vermindering van 30% van de totale mortaliteit wanneer een lage dosis spironolacton (25 mg per dag) werd toegevoegd aan de conventionele therapie bij patiënten met zeer ernstig hartfalen. Slechts 10% van de patiënten gebruikte bètablokkers. De patiënten in dit onderzoek hadden veel ernstiger hartfalen dan in de meeste onderzoeken naar bètablokkers. Als gevolg van dit onderzoek nemen veel artsen nu een lage dosis spironolacton op als onderdeel van de optimale conventionele therapie bij patiënten met zeer ernstig hartfalen, voordat zij een bètablokker introduceren.

Antiaritmica

Er is geen consensus over de rol van conventionele antiaritmica bij ernstig hartfalen. Wat wel duidelijk is, is dat de proeven met bètablokkers een duidelijke vermindering van het zeer aanzienlijke risico van plotseling overlijden hebben aangetoond. Aangenomen wordt dat dit komt doordat zij ventriculaire tachyaritmieën voorkomen. Het lijkt logisch om aan te bevelen dat, bij afwezigheid van gedocumenteerde aanhoudende ventriculaire tachycardie, bètablokkers moeten worden gebruikt voordat een behandeling met antiaritmica wordt overwogen.

Aanbevelingen

Een bètablokker moet worden overwogen bij alle patiënten met systolisch hartfalen die stabiel zijn op optimale doses van een diureticum en ACE-remmer. Als patiënten niet stabiel zijn op de optimale behandeling, dan moeten digoxine en misschien spironolacton worden toegevoegd vóór een bètablokker.

Welke bètablokker te gebruiken?

Zowel carvedilol als standaard bèta-1-blokkers lijken effectief te zijn. Er lopen momenteel meerdere proeven met carvedilol bij verschillende groepen hartfalenpatiënten. De resultaten zouden ons moeten vertellen of carvedilol effectiever is dan standaard bèta-1-blokkers. Carvedilol heeft het voordeel van een lagere dosisformulering voor de startbehandeling. Carvedilol is echter ook veel duurder dan standaard bètablokkers (tot 10 maal de kosten van de standaardvorm van metoprolol).

Welke dosis voor de startbehandeling?

Het starten met een bètablokker kan het hartfalen verergeren, dus worden lage doses gebruikt. Bij de meeste patiënten kunt u voorzichtig beginnen met carvedilol 3,125 mg tweemaal daags of metoprolol 12,5 mg tweemaal daags. Patiënten met zeer ernstig hartfalen moeten waarschijnlijk alleen met een ochtenddosis beginnen.

Hoe snel kan de dosis worden verhoogd?

De dosis kan elke 2-4 weken worden verdubbeld, mits de patiënt stabiel is. Als het hartfalen is verslechterd, moeten eerst de doses diureticum, ACE-remmer of digoxine worden aangepast voordat de bètablokker verder wordt verhoogd. Het kan nodig zijn de dosis bètablokker te verlagen, vooral als er sprake is van overmatige bradycardie of verslechtering van de hartgeleiding.

Wat is de streefdosis?

Voor carvedilol is de streefdosis tweemaal daags 25 mg. Voor metoprolol is dat 100 mg tweemaal per dag. Veel patiënten zullen deze doses niet bereiken. Substantiële voordelen worden vrijwel zeker bereikt met doses die lager zijn dan deze streefwaarden.

Hoe zit het met patiënten die al een bètablokker gebruiken?

Sommige patiënten die langdurig bètablokkers hebben gebruikt voor andere indicaties, zoals angina pectoris of hypertensie, zullen hartfalen ontwikkelen. De arts moet eerst vaststellen waarom de patiënt hartfalen heeft ontwikkeld (bijvoorbeeld nieuw atriumfibrilleren, stil myocardinfarct). Zowel de onderliggende oorzaak als het hartfalen moeten op de juiste manier worden behandeld. Bij veel patiënten zal de mate van hartfalen niet al te ernstig zijn en kan de bètablokker worden voortgezet. Bij andere patiënten kan het nodig zijn de dosis te verlagen of de bètablokker zelfs helemaal in te trekken totdat het hartfalen onder controle is. Als dit eenmaal is bereikt, moet de bètablokker voorzichtig weer worden geïntroduceerd.

Wie moet de patiënt begeleiden?

Deze patiënten zijn uiterst kwetsbaar en moeilijk te behandelen. Een enkele patiënt zal na het starten van een bètablokker duidelijk verslechteren en kan zelfs intensieve of coronaire zorg nodig hebben met intraveneuze ondersteuning van bèta-agonisten. In Australië kan alleen met carvedilol worden begonnen bij ziekenhuispatiënten. Huisartsen moeten altijd overwegen een arts of cardioloog te raadplegen alvorens een behandeling met een bètablokker te starten of te wijzigen.