Beta blockers in heart failure

はじめに

伝統的な教えでは、βブロッカーは心不全患者で避けるべきとされてきた。 その根拠は、交感神経系が過剰に働き、不全の心臓に重要なレベルの補償を提供しているからであった。 βブロッカーを使用してこれを除去することは、心不全を促進または悪化させる危険性がある。

最近の臨床試験は、この従来の常識に大きな疑問を投げかけている。 リスクは残るが、慢性収縮性心不全におけるβ遮断薬の長期的な利点とのバランスをとる必要がある（囲み記事参照）。

収縮期心不全におけるβ遮断薬 主に重度の収縮期心不全（低駆出率）患者においてβ遮断薬は以下の長期ベネフィットを持ち、短期リスクとバランスを取る必要がある。
長期的な利点 -生存率の改善 -心不全コントロールの改善 -入院の必要性の減少 -生活の質の改善 -左室駆出率の改善	短期の利点長期的なリスク – 心不全の悪化 – 徐脈性不整脈 – 心室内伝導の延長 – 低血圧症 – 腎機能の悪化

歴史

北欧では、収縮期心不全に対するβブロッカーの使用を中期から推進している。1970s. 多くの比較的小規模な試験で、主に非虚血性拡張型心筋症の患者において有効性が示された。 1985年に行われたMDC試験（Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy）では、有害性も有益性も示されなかった

1998年に、慢性収縮性心不全におけるβ遮断薬の二重盲検プラセボ対照試験18本のメタ解析が行われた（表1参照）1。慢性β遮断薬による総死亡率の減少は、32％、突然死は41%、入院は37%減少している。

表1 慢性収縮期心不全におけるβ遮断薬試験の概要
試験	Meta-> Table 1: Summary of beta blocker trials in chronic systolic heart failure1998年以前の18試験の解析1	Carvedilol meta-analysis	CIBIS-II 19992	MERIT-…HF 19993	COPERNICUS 2000*
患者数	3023	1657	2647	3991	2289
重症度†9560	III/IV	III/IV
Placebo mortality	156/1305 （11.9%)	62/665 (9.3%)	228/1320 (17.3%)	217/2001 (11.0%）	NA/1133 （18.6%）
Beta blocker mortality	130/1718 (7.1%).5％）	47/992 （4.7%）	156/1327 （11.8%）	145/1990 （7.2%）	NA/1156 （11.4%）
相対リスク減少を示したものです。 総死亡率	32%	49%	34%	35%
必要数 to treat††		23	26	14
相対リスクの減少。 突然死	41%	44%	41%	NA
相対リスクの減少。 入院	37%	40%	20%
*未発表。 † New York Heart Association functional class † 1人の死亡を防ぐために1年間βブロッカーで治療しなければならない患者数 NA = not available

作用機序

βブロッカーの有益性はほぼ確実にβ1受容体を阻害することによるものである。 この作用は、重症心不全において血漿カテコールアミンが高いことを示す多くのデータ、および心臓の交感神経活性とカテコールアミン放出の増加を示すより洗練された研究と一致するものである。 β受容体遮断が生存率を向上させるメカニズムとしては、

– 抗不整脈作用

– 抗虚血作用

– カテコールアミン毒性の減弱

– 心臓リモデリングの軽減などが考えられている。 それに対して、カルベジロールは非選択的なβ遮断薬であり、さらにα受容体遮断作用と抗酸化作用があります。 CIBIS2およびMERIT3試験で明らかになった治療効果から、これらの薬剤が心不全の予後を改善する主なメカニズムは、β1受容体遮断作用によるものと思われる。 カルベジロールの付加的な特性が重要であるかどうか、また、カルベジロールが標準的なβ遮断薬よりも実際に大きな効果をもたらすかどうかは、現在のところ、頭蓋比較の結果が報告されるまでわからない。

収縮期心不全以外の適応

心不全には、β遮断薬の使用が明確な利益をもたらし、リスクが少ないものが他に2種類ある。

心房細動

一部の患者では、心室が急速に反応する心房細動は、心不全を悪化させる大きな要因である。 このような状況では、心室反応をコントロールするだけで、心不全の大きな改善が期待できる。 このような状況では通常、ジゴキシンが有効である。 β遮断薬も心室速度を低下させるのに有効であり、心室収縮機能が適度に保たれている場合には、状況を悪化させることはほとんどない。 これらの患者では、心不全に至る主要な心臓の異常は心室充満の異常である。 このような患者はいわゆる拡張期心不全である。 このような状況では、βブロッカーもまた、患者が悪化する危険性をほとんど伴わずに改善をもたらすことができる。 心房細動がある場合は特に、心拍数を遅くして拡張期充満の時間を長くする薬である。 僧帽弁狭窄症の患者はその最たる例である。 β遮断薬は、例えば重度の左室肥大による拡張不全の患者のように、心筋の異常弛緩を改善することによって拡張期充満を促進することもできる。 これは一般に、重症で長年のコントロール不良の高血圧患者においてである。

収縮期心不全における臨床試験（表1）

主に駆出率の低い収縮期心不全の患者は、βブロッカーを投与すると悪化する可能性がある。 逆説的ではあるが、最近の試験で明確な長期的利益を得たのはまさにこの患者群である（囲み記事参照）。

カルベジロール試験

β遮断薬のメタ解析1では、カルベジロールの試験が8件あり、合計1657人が対象とされた。 カルベジロールは総死亡率を49%減少させるようであった。 しかし、8つの臨床試験のうち、カルベジロールが総死亡率を統計的に有意に減少させたのは1つだけであった。 このトライアルは、カルベジロールの治療効果に関する全体的な推定値に著しく影響を与えるものである。 ANZトライアルはカルベジロールのトライアルの中で最も大きなものであった（415例）。 このトライアルでは総死亡を27％、入院を30％減少させたが、いずれの結果も統計的に有意なものではなかった。

1998年にTherapeutic Goods Administrationが収縮期心不全に対してカルベジロールを承認したのは、カルベジロールに関するいくつかの比較的小規模な試験のデータをプールしたものであった。 カルベジロールはPharmaceutical Benefits Schemeのもとで権威ある処方箋を必要とする。

CIBIS-II

CIBIS はCardiac Insufficiency Bisoprolol Studyの略で、ビソプロロールはオーストラリアでは入手できないβ1選択的遮断剤である。 2647名の患者（ほとんどがIII度心不全）に対し、至適治療にbisoprololまたはプラセボが追加された。 (ほとんどの患者はループ利尿剤とACE阻害剤を適切な量で服用しており、50％はジゴキシンを服用していた）。 この試験は、総死亡率が34％という明白な統計的有意差をもって減少したため、早期に中止された。

MERIT-HF

MERIT-HFはMetoprolol Randomised Intervention Trial in Heart Failureの略で，3 Metoprololはβ1選択性遮断薬でオーストラリアでは古くから入手可能であった。 しかし、この試験では、現在オーストラリアでは販売されていない徐放性製剤が使用されました。 III度心不全の患者3991人を対象に、ループ利尿薬とACE阻害薬という従来の最適な治療法に、プラセボまたはメトプロロールを追加して無作為に割り付けました。 この試験は、総死亡を34％減少させるという明確な統計的有意差が認められたため、早期に中止された。 また、突然死（41%）も有意に減少した。

COPERNICUS

これはCarvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trialの略である。 この試験は駆出率25％未満の重症III/IV度心不全患者2289人を対象にカルベジロールとプラセボを比較したものである。 カルベジロールまたはプラセボが心不全の至適従来療法に追加された。 この試験は、主要エンドポイントである全死亡に対してカルベジロールが有効であったため、早々に中止された。 この結果は国際会議で発表されたが、まだ公表されていない。 カルベジロールは総死亡率を35％減少させた。

COPERNICUSでは、プラセボ群（18.6%）の年間死亡率は、MERIT（11.0%）やCIBIS（13.2%）の研究よりも高い。 これは、COPERNICUS試験において、より重症の心不全を有する患者群が一般的に多いことを反映している。 その結果、同じ相対的リスクの減少であっても、死亡率の絶対的なベネフィットが大きくなり、治療必要数が少なくなった。 しかし、相対的なリスク低減は3つの試験で同様であった。

未解決の問題

心不全の重症度

CIBIS試験とMERIT試験はともにクラスIII心不全の患者を主に登録したものであった。 より重症のIV度心不全患者数は少なく（それぞれ17％、3％）、このサブグループにおいては治療効果は統計的に有意ではなかった。 しかしながら、平均すると、より重症の心不全患者における治療効果の大きさに差はなかった。 COPERNICUS試験では、IV度心不全の患者さんがより多く登録されましたが、総死亡率の相対的な減少はほとんど同じでした。 超重症心不全患者は、すでに重症の心不全を悪化させる危険性があるため、β遮断薬の投与開始がより困難なグループであることは強調されるべきである。

併用薬

ジゴキシン

CIBIS試験、MERIT試験ともに約50％の患者さんがジゴキシンを服用していた。 ジゴキシンに関する無作為化は行われなかったが、ジゴキシン服用者と非服用者でβ遮断薬による治療効果に差はなかった。 ジゴキシンによる死亡率改善効果がないことを考えると4、洞調律の患者にはジゴキシン導入前にβブロッカーを追加して最適な治療を行うことを推奨するのは論理的であると思われる。 しかし、この推奨は決定的なデータに基づいているわけではない。

Spironolactone

最近発表されたRALES試験5では、非常に重度の心不全患者において、従来の治療に低用量のスピロノラクトン（1日25mg）を追加したところ、総死亡率が30％減少するという非常に有意な結果が得られた。 ベータ遮断薬を服用していた患者は全体の10％に過ぎなかった。 この試験の患者は他の多くのβブロッカー試験に比べ、はるかに重症の心不全であった。 この試験の結果，多くの医師は，超重症心不全患者において，βブロッカーを導入する前に，低用量のスピロノラクトンを最適な従来療法の一部として取り入れるようになった。 はっきりしているのは、βブロッカーの試験で、突然死の非常に大きなリスクを明らかに減少させることが示されたことである。 これは心室性頻脈性不整脈を予防するためであると考えられている。 持続性心室頻拍が証明されていない場合、抗不整脈薬治療を検討する前にβブロッカーを使用することを推奨するのは論理的であると思われる。

推奨事項

利尿剤とACE阻害剤の至適用量で安定している収縮期心不全患者には、βブロッカーを検討する必要がある。

どのβ遮断薬を使うべきか

カルベジロールと標準的なβ1遮断薬はともに有効であると思われる。 現在、様々な心不全患者を対象としたカルベジロールの複数の臨床試験が進行中である。 その結果、カルベジロールが標準的なβ1ブロッカーよりも有効であるかどうかがわかるはずである。 カルベジロールには、治療開始時の低用量製剤という利点がある。 しかし、カルベジロールは標準的なβ遮断薬よりもはるかに高価である（標準型メトプロロールの最大10倍）。

治療開始のための投与量は？

β遮断薬の投与開始は心不全を悪化させるため、低用量で行います。 ほとんどの患者さんでは、カルベジロール3.125mg1日2回、メトプロロール12.5mg1日2回から慎重に開始することができます。 非常に重症の心不全患者では、おそらく午前中のみの投与から始めるべきである。

投与量はどの程度急速に増やすことができるか？

患者が安定していれば、2-4週間ごとに2倍に増量することができます。 心不全が悪化している場合は、利尿剤、ACE阻害剤、ジゴキシンの投与量を調整してから、βブロッカーを増量する必要があります。 特に過度の徐脈や心伝導の悪化が見られる場合は、βブロッカーの減量が必要な場合があります。

目標投与量は？

カルベジロールは1回25mg、1日2回投与が目標量である。 メトプロロールでは1回100mgを1日2回投与する。 多くの患者はこれらの用量に達しないだろう。

すでにβブロッカーを服用している患者についてはどうでしょうか。

狭心症や高血圧など、他の適応症でβブロッカーを長期服用している患者の中には、心不全を発症する人がいます。 臨床医はまず、患者がなぜ心不全を発症したのか（例えば、新たな心房細動、silent myocardial infarctionなど）を判断する必要がある。 そして、その原因となる心不全を適切に治療しなければならない。 多くの患者では心不全の程度はそれほど重くはなく、βブロッカーは継続可能であろう。 それ以外の患者さんでは、心不全がコントロールされるまで、βブロッカーを減量するか、あるいは完全に中止する必要があるかもしれません。 これが達成されたら、βブロッカーは慎重に再導入されるべきです。

誰が患者を管理すべきですか？

これらの患者は非常に脆弱であり、治療が困難である。 時には、βブロッカー開始後に著しく悪化し、βアゴニストの静脈内投与による集中治療や冠動脈治療を必要とする患者もいる。 オーストラリアでは、カルベジロールは入院患者からしか開始できない。 一般医は、β遮断薬治療を開始または変更する前に、常に医師または心臓専門医の関与を考慮すべきである。