Abstract
Gastric glomus tumor（GGTs）は間葉系腫瘍の一つである． グロムス腫瘍の多くは四肢の遠位部に発生する。 ここでは，2施設におけるGGTの特徴についてレトロスペクティブに解析した。 2009年から2018年までの全GGT症例の組織学的所見と臨床所見を検討した。 最も多い部位は肛門で、患者の平均年齢は49.3歳、平均腫瘍サイズは2.1cmであった。 顕微鏡的には、小さな丸い細胞結節が、血管の膨張を巣状に取り囲んでいた。 免疫組織化学的検査では，ビメンチンと平滑筋アクチン（SMA）が陽性で，H-カルデスモンとカルポニンは部分的に陽性であった． GGTはまれであり，術前に誤診されやすい。 しかし、免疫組織化学的検査は鑑別診断に有用である。 GGTの大部分は良性であり，完全切除を目指した局所手術が最も有効な治療法である。 はじめに
グロムス腫瘍は、正常なグロムス小体の平滑筋細胞が変化したような細胞からなる間葉系腫瘍である。 これらの腫瘍は、末梢軟部組織、特に四肢の遠位部に最もよく発生する。 グロムス腫瘍は、グロムス細胞、血管、平滑筋の3つの構成要素からなる。 これら3成分の相対的な割合により、グロムス腫瘍は光学顕微鏡検査で3つのサブタイプに分類される。 (1) 固形グロムス腫瘍：このタイプはグロムス腫瘍の約75％を占め、毛細血管サイズの血管を囲むグロムス細胞の巣から構成されています。 (2）グロマンギオーマ：グロムス腫瘍の約20％を占め、グロムス細胞の小集団に囲まれた海綿状血管腫様の血管構造が特徴である。 (3）血管筋腫：このタイプは最も稀で、全体的な構造は固形腫瘍や血管腫に似ているが、典型的な細胞と成熟平滑筋に似た紡錘形細胞の間の移行がある。 グロムス腫瘍は、肺、膵臓、肝臓、消化管および泌尿器など、全身の深部、内臓に発生することがある。 本稿では、この稀な腫瘍の理解を深め、臨床治療の参考とすることを目的として、2施設で観察された胃グロムス腫瘍（GGT）の臨床病理学的特徴および免疫組織化学的特徴を報告する。 患者・症例選択
参加2施設の施設審査委員会の承認を得た後、2009年1月から2018年12月までにGGTと診断された患者から検体を選択しました。 データは患者の電子カルテおよび病理報告書から抽出・収集し，年齢，性別，部位，病変の大きさ，病理組織学的特徴，臨床経過観察（可能な場合）を含めた。 すべての標本は4％緩衝ホルマリンで固定され、ルーチンに処理された。 2人の病理医がルーチンのヘマトキシリン・エオジン（HE）スライドを再確認し、診断を確定した。 フォローアップは、オフィス環境または電話による面接で行われた。 免疫組織化学的染色
各手術標本は特に切除された。10%ホルマリン固定およびパラフィン包埋組織ブロックから4-μm厚の切片が得られ、次に以下の市販の抗体を用いて免疫組織化学的染色を行った：ヴィメンティン（希釈1：200）、平滑筋アクチン（SMA、希釈1 : 800）、筋特異的アクチン（MAS、希釈 1 : 100）、カルポニン（希釈 1 : 300）、H-カルデスモン（希釈 1 : 100）、CD34（希釈 1 : 200）、panCK（AE1/AE3、希釈 1 : 50）、CD117（希釈 1 : 100）、LCA（希釈度1：100）、S-100タンパク質（希釈度1：300）、NSE（希釈度1：100）、クロモグラニンA（CgA、希釈度1：200）、シナプトフィジン（Syn、希釈度1：100）です。 すべての手順で、適切な陽性対照試料を使用した。 抗体結合は Universal immunoperoxidase polymer method (EnVision-kit; Dako, Carpinteria, CA, USA) を用いて検出された。 Dako 自動免疫組織化学システム（Dako, Carpinteria, CA, USA）を製造者のプロトコルにしたがって使用した。 免疫組織化学の結果は、2人の経験豊富な病理学者が独立して解釈した。 レチクリン繊維染色
Gomori Methenamine Silver (BASO, Zhuhai, China)を使用した。 結果
3.1. 臨床的特徴
21例の臨床的特徴を表1にまとめた。 患者には女性11名，男性10名が含まれる。 腫瘍の大きさは0.8cmから3.5cmで，平均2.1cm（中央値，2cm）であった。 初診時の年齢は25歳から68歳（平均、49.3歳）であった。 身体検査で無症状の患者が3名見つかった。 さらに、1ヶ月以上の心窩部不快感のため、20例目に胃腺癌の内視鏡生検を行い、その後胃全摘術を行い、病理検査でGGTが検出された。
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3.2. 病理学的特徴
マクロ的に見ると、腫瘍の最大径は0.8〜3.5cmであった。 切断面では，腫瘍は硬い固形または嚢胞性で，色は灰色，灰赤色，灰白色，または暗褐色であった（図1）
組織学的には，腫瘍は胃粘膜下層や筋層に存在し，毛細血管を取り巻くグロムス細胞で構成されていた（図2）。 腫瘍の周囲はよく囲まれているもの（図3）と，境界が不明瞭なものがあった。 グロムス細胞は小さく，均一で，核の多形性，分裂像，壊死を伴わない円形であった(図4)。 間質は，一部の症例でヒアリン化，粘液質化がみられ，1症例では骨化がみられた（図5）． 間質には散発的な肥満細胞が見られた。 多くの腫瘍で、周囲の筋層に拡張した血管やリンパ管が見られた（図3）。 胃腺癌の20例目では、胃周囲腺癌でも遠目には筋内血管の拡張が見られ、筋内血管には多数の癌塞栓が観察された（図6）。 さらに、この患者さんには腺癌に起因する17個の転移リンパ節がありました。
免疫組織化学的には，全21例の腫瘍細胞でvimentin，SMA（図7），MSA，calponinにびまん性の免疫染色がみられた。 H-caldesmonの部分的な発現も認められた。 Synは3例で局所的あるいはより広範な陽性が認められたが（図8）、すべての腫瘍でCgAとNSEは陰性であった。 AE1/AE3，CD117，LCA，S100，CD34など残りの染色はすべて陰性であった。
レティキュリン繊維の細胞間網状陽性はほぼ一定であった（図9）。
3.3. 治療とフォローアップデータ
表1に示すように、18名の患者の胃腫瘍は局所切除（分割切除または内視鏡的切除）により切除された。 2例は消化管間質腫瘍が疑われたため，胃亜全摘術を施行した。 20例目に胃癌のため胃全摘術を行った。
13例で経過観察を行い（13-118カ月，中央値63.4カ月），局所再発は報告されなかった。 しかし，20例目は胃癌であったが，化学療法などの補助療法を行わず，術後13カ月で死亡した。 考察
グロムス腫瘍は軟部腫瘍の2％未満と稀である。 しかし、10％近くが多発性病変を伴う． この腫瘍は皮膚または表在性の軟部組織、特に爪下領域に最も多く、深部軟部組織および内臓（神経、骨、陰茎、膀胱、縦隔、消化管、肝臓および子宮頸部など）に見られることもある ……。 胃に発生するグロムス腫瘍は比較的まれであり、発症年齢は19-90歳です。 腫瘍の多くは中高年に発生し、そのほとんどが女性で、最も多い部位は噴門部である。 我々のコホートでは、男性と女性の数はほぼ同数であった。 患者は、心窩部不快感、心窩部痛、上部消化管出血などの症状で治療されることが多い 。 悪性グロムス腫瘍はかなりまれで、グロムス腫瘍の1％未満を占め、一般に深部に位置するが、皮膚に位置することもある。
ほとんどのGGTは胃の粘膜下層および固有筋層に位置し、粘膜隆起は通常胃カメラで確認することができる。 一般に腫瘍は粘膜を侵さないが，粘膜面の侵食を伴う症例もあり，ほとんどの腫瘍は術前に消化管間質腫瘍と診断される。 診断は病理形態学と免疫組織化学の結果によります。
大部分のグロムス細胞は異型性を示さず、小さく、丸く、大きさは均一で、境界がはっきりしていて細胞質が明瞭で、淡いかわずかに好酸性で、核は丸くて中央にあり、細かいクロマチンと不明瞭な核小体が特徴です。 時に、腫瘍細胞は異型性または静脈浸潤を示すが、有糸分裂活性および/または病的分裂のような他の有害な症状はなく、これらの細胞は良性とみなされる。 腫瘍間質にはしばしばヒアルロン酸または粘液性の変性が生じ、時に石灰化または骨化を伴う。 さらに、網状繊維染色により、腫瘍細胞、細胞巣、および血管の周囲に網状繊維が認められる。 電子顕微鏡、免疫組織化学的観察ともに平滑筋分化の特徴を示す。 電子顕微鏡では、細胞質内に筋原線維の密集体が認められ、隣接する細胞間の連結構造、細胞周囲の基底膜が観察される。 免疫組織化学的染色では、腫瘍細胞はSMA、ビメンチン、H-カルデスモン、カルポニンに陽性であることが示されている。 SynとCD34は陽性である。
ほとんどの胃の新生物は、これらの組織学的症状によって診断することができる。 我々の研究では、13例が固形グロムス腫瘍（図2）、3例がグロマンギオーマであった。 別の5例はその両方であった（図3）。 グロマンギオーマの症例はなかった。 vimentinとSMAはともにびまん性に陽性で，H-caldesmonとcalponinはともに部分的に陽性であった。 3例はSyn.
Differential diagnosisで陽性であった。 消化管間質腫瘍：このタイプの腫瘍はGGTと同様の内視鏡所見を示し、間質下の細胞はfusiformとshort fusiformで、上皮化生が認められる。 間質は血管や拡張した静脈に富んでいない。 免疫組織化学の結果、CD117、dog-1、CD34は陽性、SMAは陽性だがグロムス腫瘍ほど強くはない。 神経内分泌腫瘍、G1（カルチノイド）：微小な腫瘍組織は血流洞に富んでいます。 腫瘍細胞の大きさは一定で、巣状に配列しているが、胃粘膜や粘膜下層にカルチノイドが存在する。 腫瘍細胞は細胞質が限られており、核クロマチンは比較的粗く、細胞境界は明瞭ではない。 細胞は異型性を示す。 CgA、Syn、panCKの免疫組織化学的アッセイは陽性で、SMAとビメンチンは陰性であることが確認される 。 傍神経節腫：胃の傍神経節腫はまれです。 腫瘍細胞は主細胞と副細胞からなり、巣状に配列して血管周囲の臓器に存在します。 免疫組織化学的分析では，主細胞はCgAとSynに陽性，sustentacular細胞はS-100に陽性である。 (4) 血管周皮腫：血管周皮腫とGGTの両方で血管の拡張が見られるが、血管周皮腫の血管はほとんどが鹿角状である。 周囲の細胞は房状で、CD34は陽性、平滑筋マーカーは陰性 . (リンパ腫：凍結切片では GGT との鑑別は困難である。 腫瘍細胞の大きさは比較的一定で，細胞はびまん性に配列している。 リンパ腫は免疫組織化学で簡単に同定できます。
治療と予後：グロムス腫瘍は良性腫瘍で、単に切除すればよく、再発率は10％程度といわれています。 非定型または悪性のグロムス腫瘍は極めてまれであり、消化器系の深在性の大きな腫瘍としてより頻繁に発生する。 Folpeらは、悪性グロムス腫瘍の診断基準を以下のように提唱している。 >直径2cmで深部に位置し、目に見える病理学的分裂、核異型度、>分裂細胞数5/50 HPF。 上記の悪性指標のうち、＜8170＞5個/50HPFの有糸分裂細胞しかなく、場所が表在する場合、あるいはサイズが大きいだけ、場所が深いだけの場合は、悪性度が不確かなグロムス腫瘍に分類されることがある
GGTには上記の基準は適さないとする研究結果もある。 GGTは深部軟部組織腫瘍であり、半数以上の患者の最大腫瘍径は2cm以上である 。 さらに、悪性のGGT患者計11人の腫瘍サイズが3～14cmであることが文献で報告されており、そのうち8人は5cm以上であった 。 したがって、5cmという大きさはGGTのリスクの指標としてより適切かもしれません。
ほとんどのGGTの外科的切除は予後が良好です。 我々の研究では、10個の腫瘍の最大径は2cm以上であり、腫瘍の境界は不明瞭であった。
包括的な文献によると、転移を伴う症例はわずかであり、大半の症例は良性の経過をたどっていた。 腫瘍が大きく，異形度が高く，有糸分裂が活発な症例は，長期間の経過観察を行い，悪性GGTの診断のための追加データを蓄積し，不必要な手術を減らすべきであると考える。 我々の知る限り，本例は胃腺癌を合併したGGTの英文文献における最初の報告である。 この患者は術後13ヶ月で死亡した。 以前の論文では、リンパ腫を伴うGGTの症例が報告されている。 この症例は術後間もなく骨髄の病変が出現した。 これら2例は，他の悪性腫瘍を合併したGGT患者の予後が悪いことを示しており，GGTによる胃壁血管の拡張が関係している可能性がある。 結論
以上，21例のGGTの臨床病理学的，免疫組織化学的特徴を解析した。 GGTの多くは臨床的に良性であり，免疫組織化学的検査は鑑別診断に有用である。 完全切除を目指す局所手術が最も効果的な治療法である。 しかし、最大サイズの腫瘍（3.5 cm）を含む8例（約38％）では、追跡データが得られなかった。 したがって、さらなる症例と経過観察のデータを蓄積する必要がある。 しかし、我々のデータは、胃腺癌の患者が予後不良である可能性を示している。 したがって、この腫瘍の希少性を考えると、より多くの症例を特定することが、その予後をよりよく理解することにつながるだろう。