Abstract
スタチンは筋肉痛や時に軽度のCPK（creatine phosphokinase）上昇を引き起こすことで有名である． 今回われわれは，スタチン系薬剤による壊死性自己免疫性ミオパシーの1例を報告する。 患者は約6年間アトルバスタチンを投与され，その後，筋痛と軽度のCPK上昇が出現し，投与中止により消失した． 心血管系リスクが高く、高コレステロール血症であったため、CPK値が正常化した3ヵ月後にプラバスタチンの再投与を開始した。 数ヵ月後、再び激しい筋肉痛、脱力感、CPK値上昇を呈した。 そこで服薬は中止し、炎症性ミオパチーの原因として考えられるものを徹底的に調べ、壊死性自己免疫性ミオパチーを発見した。 本例は，薬剤の副作用と間違われやすい筋自己免疫疾患の「識別パターン」を示す格好の資料となる。 はじめに
スタチン関連ミオパチーまたは筋肉痛は、脂質低下薬の副作用としてよく知られている。 通常、薬剤を中止すると症状は緩和され、患者は別のスタチンに再挑戦することができる。 しかし、まれにスタチンを中止しても筋肉痛の症状がおさまらないことがあります。 そこで今回は、スタチンによって誘発されうる稀な自己免疫疾患の症例報告を行います。 正しい診断につながる臨床症状や検査値の変化を認識することの重要性を提示する。
壊死性自己免疫性ミオパシー（NAM）は、非常に高い（正常上限の50倍以上）CPK値を伴う近位筋の脱力の急性発症によって、他の炎症性プロセスと区別される。 したがって、臨床像、CPK値、筋電図、筋MRIは、筋肉痛の患者を評価する上で重要なステップである。 しかし、疑いが残る場合は、筋生検のみが診断を明確にするためのゴールドスタンダードとなる。 症例提示
過去に2型インスリン依存性糖尿病、高血圧、高コレステロール血症、重度の左肩変形性関節症、中程度の腰椎変性椎間板症、痛風、慢性腎臓病ステージ3、慢性膵炎の病歴がある67歳のアフリカ系アメリカ人女性は、約1か月前から上肢近位筋の脱力を訴えてリウマチ科に受診した。 彼女は6年前から高コレステロール血症のためアトルバスタチンによる治療を受けていた。 スタチンによるミオパチーが懸念されたため、受診の1か月前にアトルバスタチンを中止した。 アトルバスタチンを中止した頃、患者はインフルエンザ様症状（微熱、筋痛、関節痛、鼻水）を訴えた。 アトルバスタチン投与中は、ベースラインのCPK値は230mg/dl台で、投与中止時の最高値は529mg/dlであった（図1）。
図1
スタチン治療中のCPK値、リウマチクリニック受診前
20日後CPKを測定したところ720mg/dlに上昇し、さらに20日後CPKを測定したところ850mg/dllに上昇し、さらに20日後CPKを測定したところ850mg/dlに上昇した。 1週間以内にリウマチ科クリニックを受診した。 初診時の主訴は右肩の痛みで，頸部，右手首，手指に照射していた。 筋力は自覚的筋力低下にもかかわらず，上肢近位筋，遠位筋とも5/5であった。 嚥下障害や光線過敏症を訴えることがあったが，下肢の脱力感や椅子からの立ち上がり困難，発疹，口腔・鼻腔内潰瘍，レイノー現象，息切れは否定的であった．
身体検査では、右肩のインピンジメント症候群が示唆され（可動域の有意な減少、Neer’sテストおよびHawkinsテスト陽性、前屈90°、外転・内転・外旋の減少）、右手首検査では、軽い腫脹、可動域制限、触知による圧痛が顕著であった。 左肩と手首の検査は特記すべきことはなかった． 頚部屈筋、伸筋の検査は正常であった。 下肢の検査では5/5の筋力があり、患者は自分で押し出さずに椅子から降りることができた。
定常検査では、正常細胞性貧血、BUNの中程度の上昇、CRPの2.5 mg/L、CPK値720 mg/dl。
平坦なX線が得られ、右肩の重度の退行性変形性関節症、右手首と膝の軟骨石灰化症、びまん性骨減少症を示唆するものであった。
痛風とCKDの既往があったため、結晶性関節症の可能性があると初期診断された。
患者は右肩にステロイド注射を受け、プレドニンの短期漸増投与を開始し2週間で症状が完全に消失した。
2ヶ月後のフォローアップでは、症状はなく、CPK値は正常（145mg/dl）であった。
心血管系リスクが高く、コレステロール値も高かったため、別のスタチン製剤で再チャレンジすることが決定された。
プラバスタチン投与3ヵ月後、上肢近位筋と下肢近位筋に筋痛が再発したため、プラバスタチンの投与を再開し、CPK値が持続的に正常で、症状もなかった。 CPK値は586 mg/dlに上昇し，血沈は51 mm/hrであった（図2）． プラバスタチンの投与を中止した。
図2
スタチン再投与および免疫抑制療法開始後のCPK値
筋炎パネルを取得しすべての抗体は陰性（表1）であった。 抗HMG-CoAレダクターゼ抗体は、患者が検査費用を負担できないため、検査しなかった。
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| 抗体 |
結果 |
参考値 value |
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| SSA 52 (Ro) Ab IgG |
32 AU/mL |
<29 AU/mL negative, 30～40 AU/mL程度。 >41 AU/mL 陽性 |
| SSA 60 (Ro) Ab IgG |
4 AU/mL |
<29 AU/mL 陰性 |
。
| リボ核タンパク質U1 Ab IgG |
0 AU/mL |
<29 AU/mL negative |
| ジョー1(ヒスチジルtRNA合成酵素) Ab, IgG |
0 AU/mL |
<29 AU/mL negative |
| PL-12(alanyl-tRNA synthetase) Ab |
Negative |
| PL-7(threonyl-)tRNA合成酵素） Ab |
Negative |
Negative |
| EJ （グリシルtRNA合成酵素） Ab |
Negative |
Negative |
| OJ （イソロイシル-tRNA合成酵素）Ab |
Ng |
Ng |
EJ (イソロイシルtRNA合成酵素)tRNA合成酵素） Ab
Negative |
Negative |
| SRP （シグナル認識粒子） Ab |
Negative |
| Ku Ab |
Negative |
Negative |
| PM/SCL 100 Ab IgG |
Negative |
Negative |
| U2 sn (small nuclear) RNP Ab |
Negative |
Negative |
| フィブリラン (U3 RNP) Ab, IgG |
Negative |
Negative |
| Mi-2 (nuclear helicase protein) Ab |
Negative |
| P155/140 Ab |
Negative |
Negative |
| Negative |
| SAE1（SUMO活性化酵素）抗体 |
Negative |
| MDA5 (CADM- )140) Ab |
Negative |
| NXP-2 (nuclear matrix protein-)2) Ab |
Negative |
|
|
Table 1
筋炎パネルはSSA 52 Ab IgGを除いて陰性であり、これは等質であった。
そこで筋電図検査を行ったところ、末梢感覚神経障害が認められたが、ミオパシーの兆候はなかった。 右上腕骨のMRIを撮影したところ、小滑液貯留、重度の変形性関節症、腱板断裂、重度の軟骨欠損、肩甲下筋腱の重度の腱鞘炎、棘上筋腱の全面断裂が認められたが、筋肉の浮腫はなかった。 筋力低下のため神経内科に紹介された。
神経疾患とは考えられず、CPKがさらに上昇し1400mg/dlとなったため、筋生検を行うことにした。 病理検査の結果、炎症性壊死性筋疾患（筋萎縮を伴う筋膜内炎症、炎症は筋膜内が主体で筋線維の壊死が活発）と一致した（図3、4）。
図3
筋膜内および血管周囲のリンパ球性炎症（H&E、顕微鏡写真×100）。
図4
筋繊維周囲のリンパ球性炎症（H&E、写真×400）。
Prednisone 1mg/kg/dayを開始したが、症状はほとんど改善せず、CPK値は低下傾向にあったが、1ヶ月経過しても正常化せず。 ステロイドを節約するためにメトトレキサートが追加され、その後2ヶ月かけて徐々に20mg/週まで増量された。 しかし，上肢・下肢の激しい筋肉痛とCPKの上昇（960 IU/L）が持続し，プレドニゾンを漸減することができなかった． 免疫グロブリン静注療法（IVIG）を開始した（投与量：1g，2日間連続）． IVIG投与開始後1ヶ月でCPK値は正常化し，臨床症状は著明に改善した． プレドニゾン、メトトレキサート、IVIGによる治療は継続する。 議論
血清クレアチンキナーゼ（CPK）の評価は、筋肉痛や脱力を訴える患者の評価において重要なステップである。 CPK値は人種、性別、年齢、筋肉量によって異なる。 男性およびアフリカ系アメリカ人では、より高い値が認められます。 CDC の支援を受けた National Health and Nutrition Examination Survey の研究によると、人種間の差は筋肉量によってではなく、CPK の生成またはクリアランスの差によって説明されることが示唆されている。 CPK値の中央値は、アフリカ系アメリカ人男性で135 U/L、アフリカ系アメリカ人女性で73 U/L、白人男性で64 U/L、白人女性で42 U/L、ヒスパニック男性で69 U/L、ヒスパニック女性で48 U/Lと高い値になっている。
CPK上昇に伴う筋肉痛の原因を探る手がかりとして、患者が服用している薬、特にスタチンなどの脂質低下薬を注意深く確認することが挙げられる。 脂質低下剤はHMG-CoA還元酵素を阻害することにより、コレステロールの生合成を抑制する作用がある。 通常、スタチン系薬剤は忍容性が高く、脱力感やCPK値の上昇を示す臨床的に重要な筋壊死を伴う患者は0.5％未満である。 スタチンに関連する筋毒性は、単純な筋肉痛（筋肉痛のみが特徴）からミオパシーまたは筋炎（正常上限の10倍以上のCPK値の上昇も伴う）まで、幅広い症状を含んでいます。 筋肉痛のような軽度の筋症状は、スタチン投与患者とプラセボ投与患者で同程度の割合で発生する。
私たちの場合、最初の診断はスタチンによるミオパシーだったので、スタチンを中止したところ、症状が改善し、CPKも正常化した。 しかし、脂質低下薬の必要性から、プラバスタチンのような親水性スタチンの投与を開始することになった。 あるスタチンと他のスタチンの感受性は、アトルバスタチンのような親油性か、親水性かで決まる。 親油性スタチンは親水性スタチン（ロスバスタチンやプラバスタチン）よりも毒性が強い。 これは、親水性スタチンが、肝への取り込みを制御する有機アニオン輸送ポリペプチド1B1を発現することにより、肝細胞内で活発に輸送される能力があるためと説明されている。 したがって、親油性スタチンは、筋細胞のような非肝細胞細胞へ拡散する 。 さらに、プラバスタチンはCYP3A4で代謝されないスタチンの1つである。
我々の症例では、「より安全な」スタチンに再投与したところ、筋肉痛が悪化し、CPK値が非常に高いことが判明した。
5種類の炎症性ミオパチーを鑑別するには、CPK値のチェック、筋電図、MRI、そして最終的には筋生検といった段階的なアプローチが必要である。
筋肉痛やミオパシーとは対照的に、自己免疫性壊死性ミオパシー（NAM）はスタチン使用と必ずしも関連しない非常にまれな疾患で、炎症性ミオパシー全体の19％を占めている 。 スタチン関連 NAM は、嚥下障害、関節痛、レイノー現象などを呈することもあります。
NAM の EMG は、活動的な筋原性ユニットのみが特徴で、筋生検では、壊死した繊維の存在、目立った炎症細胞のない再生繊維、MHC クラス I の発現のびまん性または局所性のアップレギュレーションがみられます . 自己抗体の評価も有用であるが、抗HMG-CoA還元酵素抗体は感度が低く、スタチンに曝露されていない患者にも存在する可能性がある。
NAM の診断における重要性は、抗信号認識粒子自己抗体（SRP）および 3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコ還元酵素（HMGCR）自己抗体の同定である . これらの抗体は、NAMと診断された患者の60%で確認されている。 Allenbachらの研究では、抗HMGCR陽性患者よりも抗SRP陽性患者の方が重症であることが報告されている。 しかし、最近の報告では、これらの抗体は病原性ではなく、むしろ保護的な役割を担っている可能性があるという疑問が投げかけられている。 SRPとHMGCRはタンパク質の合成に関与しており、筋繊維が破壊されるのではなく、再生される過程を説明することができる。 いずれにせよ、これらの抗体はNAMの診断に有用であるが、診断のための基本的なピースではない。
私たちの患者は抗HMG-CoA還元酵素抗体検査の費用が払えなかったので、筋炎抗体のみを評価することができた。
2010年の研究では、すべての炎症性筋疾患のうち、皮膚筋炎（18％）、多発性筋炎（24％）、封入体筋炎（38％）と比較して、壊死性筋炎の患者の82％が以前にスタチンに暴露されていることが示されている。 スタチンが自己免疫性壊死性ミオパシーを引き起こすメカニズムは、クラスII HLA対立遺伝子DRB111 : 01を持つ患者の大半でHMG-CoA還元酵素が過剰に発現するためであると考えられている． この対立遺伝子を持つ人は、抗HMG-CoA還元酵素抗体を発症することが研究により示されています。 これは、スタチン系薬剤に曝露されていない患者でも認められる。 HMG-CoA還元酵素の発現は、細胞がスタチンに曝露されたとき、また再生筋細胞において顕著に増加することが分かっている。 また、前提としてMCH-Iがアップレギュレートされており、スタチンは自己免疫性ミオパシーを誘発する .
まれな疾患であるため、親水性スタチンと親油性スタチンを服用した患者における自己免疫反応を区別できる症例報告は多くありません。 いずれにせよ、我々が証明したように、「より安全な」タイプのスタチンで患者に再チャレンジしても、筋肉症状に関して有益なことはない。 スタチンを中止し、免疫抑制療法を開始し、患者の症状を改善する必要があります。
治療は積極的に行う必要があり、診断が確定したらすぐに開始します。 ステロイド、メトトレキサート、重症例ではIVIGが本疾患の予後を変える可能性があります。 IVIG療法は当初、原発性免疫不全症の治療のために導入されましたが、その後、自己免疫の対象としても使用されるようになりました。 抗炎症作用のメカニズムはまだ完全には解明されていませんが、炎症性疾患の治療には、補充療法に使用する量の4～5倍の量が必要であることが知られています。
IVIGの投与は、サイトカインレベルの減少、炎症の阻止、IgG飽和度の減少、したがって循環中のIgGレベルの増加など、さまざまなメカニズムによって自己免疫プロセスの改善を助けます。
たった1回のIVIG注入で、我々の患者の症状は著しく改善し、彼女のCPKレベルは正常に戻り、成功したアプローチであると証明されています
5. 結論
本症例は、スタチンによる筋肉痛と間違われることが多いNAMという稀な疾患であることが明らかになった。 最初の直感は、緩和するために原因となる薬剤を中止することであった。 多くの場合、これで解決する。 しかし、症状の再発を引き起こす別のスタチンに患者を再投与した後、患者の疾患の予後を変える可能性があるため、医師はより詳細な検査を受けるよう勧める。
