Abstract
Le statine sono note per causare mialgia e talvolta un lieve aumento della CPK (creatina fosfochinasi). Qui presentiamo un caso di miopatia autoimmune necrotizzante indotta dalle statine. La paziente è stata in terapia con atorvastatina per circa sei anni prima di iniziare a sviluppare mialgia e lieve elevazione della CPK che si è risolta dopo la sospensione della terapia. Poiché il suo rischio cardiovascolare era alto e aveva l’ipercolesterolemia, tre mesi dopo la normalizzazione dei livelli di CPK, le è stata somministrata nuovamente la pravastatina. Pochi mesi dopo, presentò nuovamente una grave mialgia, debolezza e livelli elevati di CPK. Quindi, i farmaci sono stati sospesi e lei è stata sottoposta a un ampio workup per possibili cause di miopatie infiammatorie che hanno rivelato una miopatia autoimmune necrotizzante. Il nostro case report offre un’eccellente fonte di “modelli di identificazione” della malattia autoimmune muscolare che può essere facilmente scambiata per un comune effetto collaterale di un farmaco.
1. Introduzione
La miopatia associata alla statina o mialgia è un effetto collaterale ben noto degli agenti di riduzione dei lipidi. Di solito, dopo l’interruzione del farmaco, i sintomi si attenuano e i pazienti possono essere ricominciati con un’altra statina. Tuttavia, in rari casi, i sintomi della mialgia non si placano dopo la sospensione delle statine. Pertanto, presentiamo un caso di una rara condizione autoimmune che può essere indotta dalle statine. Presenteremo l’importanza del riconoscimento delle manifestazioni cliniche e dei cambiamenti di laboratorio che possono portare a una diagnosi corretta. Il valore educativo finale del nostro case report è quello di evidenziare l’approccio nel trattamento di questi pazienti e stabilire quando e/o se è più sicuro esporli ad altri tipi di statine.
La miopatia autoimmune necrotizzante (NAM) si distingue dagli altri processi infiammatori per l’insorgenza acuta di debolezza dei muscoli prossimali associata a livelli CPK molto elevati (più di 50 volte il limite superiore del normale). Pertanto, il quadro clinico, i livelli di CPK, l’EMG e la risonanza magnetica muscolare sono passi importanti nella valutazione di un paziente con mialgia. Tuttavia, quando il sospetto rimane, solo la biopsia muscolare sarà il gold standard nel chiarire la diagnosi.
2. Presentazione del caso
Una donna afroamericana di 67 anni con un’anamnesi significativa per diabete mellito di tipo 2 insulino-dipendente, ipertensione, ipercolesterolemia, grave osteoartrite della spalla sinistra, moderata malattia degenerativa del disco della colonna lombare, gotta, malattia renale cronica al III stadio e pancreatite cronica è stata inviata in reumatologia con lamentele di debolezza nei muscoli prossimali degli arti superiori per circa un mese. Era in trattamento con atorvastatina per l’ipercolesterolemia negli ultimi 6 anni. A causa della preoccupazione di una miopatia indotta dalle statine, l’atorvastatina è stata interrotta un mese prima della sua consultazione. Intorno al momento della sospensione dell’atorvastatina, la paziente ha descritto sintomi simili all’influenza (febbre di basso grado, mialgia, artralgia e naso che cola). Mentre era in terapia con l’atorvastatina, i livelli basali di CPK erano di 230 mg/dl, con il valore più alto di 529 mg/dl al momento della sospensione della terapia (Figura 1).
Il CPK è stato ripetuto 20 giorni dopo ed era aumentato a 720 mg/dl. La paziente è stata vista nella clinica reumatologica entro una settimana. Al momento della sua valutazione iniziale, il reclamo principale della paziente era il dolore alla spalla destra, che si irradiava al collo, al polso destro e alle dita. Nonostante la sua debolezza soggettiva, la forza era 5/5 nei muscoli prossimali e distali degli arti superiori. Ha occasionalmente riferito difficoltà di deglutizione e fotosensibilità, ma ha negato qualsiasi debolezza degli arti inferiori o difficoltà ad alzarsi da una sedia, eruzioni cutanee, ulcerazioni orali/nasali, fenomeno di Raynaud, o mancanza di respiro.
Il suo esame fisico era suggestivo della sindrome da impingement della spalla destra (gamma di movimento significativamente ridotta, test di Neer e Hawkins positivi, anteroflessione di 90°, ridotta abduzione, adduzione, rotazione interna e rotazione esterna), e l’esame del polso destro era significativo per un lieve gonfiore, gamma di movimento limitata, e tenerezza alla palpazione. L’esame della spalla sinistra e del polso erano irrilevanti. L’esame dei flessori e degli estensori del collo era normale. L’esame delle estremità inferiori ha rivelato una forza di 5/5; il paziente era in grado di alzarsi dalla sedia senza spingersi fuori.
Gli studi di laboratorio di routine erano significativi per l’anemia normocitica; BUN moderatamente elevato, CRP di 2. 5 mg/L, e livelli CPK di 2.5 mg/L, e livelli CPK di 720 mg/dl.
Sono state ottenute radiografie, ed erano suggestive di una grave osteoartrite degenerativa della spalla destra, condrocalcinosi del polso e del ginocchio destro, e osteopenia diffusa.
A causa della sua storia di gotta e CKD, è stata fatta una diagnosi iniziale di possibile artropatia indotta da cristalli.
La paziente ha ricevuto un’iniezione di steroidi nella spalla destra ed è stata iniziata con un breve dosaggio di prednisone con una risoluzione completa dei suoi sintomi in due settimane.
Al follow-up di due mesi, era libera dai sintomi e i livelli CPK erano normali (145 mg/dl).
Siccome il rischio cardiovascolare era elevato e i livelli di colesterolo erano alti, è stata presa la decisione di ricontattare la paziente con un’altra statina. Questa volta è stata ripresa con la pravastatina, 3 mesi dopo i suoi livelli CPK erano persistentemente normali, ed era libera dai sintomi.
Dopo tre mesi di terapia con pravastatina, la paziente ha sperimentato una mialgia ricorrente nei muscoli prossimali degli arti superiori ma anche inferiori. I livelli di CPK sono aumentati di nuovo a 586 mg/dl, e la velocità di sedimentazione (VES) era di 51 mm/hr (Figura 2). La pravastatina è stata sospesa.
È stato ottenuto un pannello per la miosite ed era negativo per tutti gli anticorpi (Tabella 1). L’anticorpo anti-HMG-CoA reduttasi non è stato testato perché il paziente non poteva permettersi il costo del test.
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Quindi è stato eseguito un EMG che ha rivelato una neuropatia sensoriale periferica ma nessun segno di miopatia. La risonanza magnetica dell’omero destro è stata ottenuta e ha mostrato un piccolo versamento borsale, una grave osteoartrite, uno strappo della cuffia dei rotatori, una grave perdita condrale, una grave tendinosi del tendine sottoscapolare e uno strappo a tutto spessore del tendine sovraspinato, ma nessun edema muscolare. Il paziente è stato indirizzato a neurologia per valutare la debolezza muscolare.
Poiché la sua presentazione non era coerente con una malattia neurologica e il suo CPK è aumentato ulteriormente a 1400 mg/dl, abbiamo preso la decisione di ottenere la biopsia muscolare. Il rapporto patologico era coerente con una miopatia infiammatoria necrotizzante (infiammazione intrafascicolare con atrofia muscolare, l’infiammazione è prevalentemente intrafascicolare con fibre muscolari attivamente necrotiche) (Figure 3 e 4).
3. Il trattamento
Prednisone 1 mg/kg/die è stato iniziato con un miglioramento minimo dei suoi sintomi; tuttavia, i livelli CPK hanno cominciato a scendere, ma non si sono normalizzati dopo un mese di questa terapia. Il metotrexato è stato aggiunto come agente risparmiatore di steroidi e gradualmente aumentato a 20 mg/settimana nel corso dei prossimi 2 mesi. Il prednisone non ha potuto essere ridotto a causa della persistente e grave mialgia alle estremità superiori e inferiori, nonché dei livelli elevati di CPK (960 IU/L). La terapia con immunoglobuline endovena (IVIG) è stata iniziata (dose: 1 grammo per due giorni consecutivi). In un mese dopo la prima infusione di IVIG, i livelli di CPK si sono normalizzati e il paziente ha sperimentato un significativo miglioramento clinico. La terapia con prednisone, metotrexato e IVIG continuerà.
4. Discussione
La valutazione della creatinchinasi sierica (CPK) è un passo importante nella valutazione di un paziente con lamentele di mialgia o debolezza. I livelli di CPK variano a seconda della razza, del sesso, dell’età e della massa muscolare. Livelli più alti sono stati trovati negli uomini e negli afroamericani. Uno studio fatto dal National Health and Nutrition Examination Survey supportato dal CDC suggerisce che le differenze razziali non sono spiegate dalla massa muscolare, ma a causa della produzione differenziale o della clearance della CPK. I livelli mediani di CPK più alti negli uomini afroamericani sono 135 U/L contro 73 U/L nelle femmine afroamericane, 64 U/L negli uomini bianchi contro 42 U/L nelle donne bianche, e 69 U/L negli uomini ispanici contro 48 U/L nelle donne ispaniche. Pertanto, essendo afroamericano, il nostro paziente era ad alto rischio di avere livelli di CPK più alti della mediana.
Tra gli indizi che possono condurci alla causa della mialgia associata a CPK elevato è attentamente rivedere i farmaci che i pazienti stanno assumendo, in particolare i farmaci che abbassano i lipidi come le statine. Gli agenti di riduzione dei lipidi agiscono inibendo la HMG-CoA reduttasi, riducendo così la biosintesi del colesterolo. Di solito le statine sono ben tollerate e meno dello 0,5% dei pazienti ha associato una mionecrosi clinicamente significativa che si manifesta con debolezza e livelli elevati di CPK. La tossicità muscolare associata alle statine comprende un ampio spettro di manifestazioni, dalla semplice mialgia (caratterizzata solo da dolore muscolare) alla miopatia o miosite (che associa anche livelli elevati di CPK più di 10 volte il limite superiore normale). Sintomi muscolari lievi come la mialgia si verificano in una percentuale uguale di pazienti trattati con statine e placebo. In tutti questi casi, i sintomi si placano dopo la sospensione delle statine.
Nel nostro caso, la diagnosi iniziale era di miopatia indotta da statine, quindi abbiamo interrotto le statine che hanno portato al miglioramento dei sintomi e alla normalizzazione della CPK. Tuttavia, poiché la paziente aveva bisogno di un farmaco per la riduzione dei lipidi, si è deciso di iniziare a somministrarle una statina idrofila, come la pravastatina. La sensibilità a una statina rispetto a un’altra si basa sulle loro proprietà lipofile, come l’atorvastatina, o idrofile. Le statine lipofile sono più tossiche di quelle idrofile (rosuvastatina e pravastatina). Si spiega con la capacità delle statine idrofile di essere trasportate attivamente negli epatociti esprimendo il polipeptide di trasporto anionico organico 1B1 che regola l’assorbimento epatico. Così, le statine lipofile si diffondono nelle cellule non epatocitarie come i miociti. Inoltre, la pravastatina è una delle statine che non sono metabolizzate dal CYP3A4. Questi meccanismi spiegano la miopatia indotta dalle statine.
Nel nostro caso, dopo aver riesposto la paziente a una statina “più sicura”, la sua mialgia è peggiorata e i livelli CPK sono risultati molto alti. Pertanto, c’era il sospetto di una miopatia infiammatoria ed è stato fatto un workup più dettagliato.
Differenziare tra i cinque tipi di miopatie infiammatorie richiede un approccio graduale che include il controllo dei livelli di CPK, l’ottenimento dell’EMG, seguito dalla RMN e infine l’esecuzione di una biopsia muscolare.
In contrasto con la mialgia o la miopatia, la miopatia necrotizzante autoimmune (NAM) è una condizione molto rara che non è sempre associata all’uso di statine, e rappresenta il 19% di tutte le miopatie infiammatorie. La NAM associata alle statine può anche presentarsi con disfagia, artralgie o fenomeni di Raynaud. Ci sono diverse altre cause di NAM oltre ai farmaci ipocolesterolemizzanti, come le sindromi paraneoplastiche (i tipi più comuni di cancro associati sono il cancro ai polmoni, renale, al seno e alle ovaie), le malattie del tessuto connettivo e l’infezione da HIV.
L’EMG in NAM è caratterizzato solo da unità miopatiche attive, e la biopsia muscolare mostra la presenza di fibre necrotiche, fibre rigeneranti senza cellule infiammatorie significative, e l’upregulation diffusa o focale dell’espressione MHC classe I. La valutazione degli autoanticorpi può anche essere utile, ma gli anticorpi anti-HMG-CoA-reduttasi non sono sensibili e possono essere presenti in pazienti che non sono stati esposti alle statine.
Un’importanza nella diagnosi di NAM è l’identificazione dell’autoanticorpo anti-signal recognition particle (SRP) e dell’autoanticorpo 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-ductase (HMGCR). Questi anticorpi sono stati identificati nel 60% dei pazienti con diagnosi di NAM. Uno studio fatto da Allenbach et al. ha riportato una malattia più grave nei pazienti anti-SRP-positivi rispetto ai pazienti anti-HMGCR-positivi. Tuttavia, gli ultimi rapporti sollevano la questione che questi anticorpi potrebbero avere un possibile ruolo protettivo piuttosto che patogeno. SRP e HMGCR sono coinvolti nella sintesi delle proteine, che può quindi spiegare un processo di rigenerazione delle miofibre piuttosto che la distruzione. In ogni caso, questi anticorpi possono essere utili per la diagnosi di NAM, ma non sono il pezzo fondamentale per la diagnosi.
Abbiamo potuto valutare solo gli anticorpi della miosite per la nostra paziente poiché non poteva permettersi di pagare il test degli anticorpi anti-HMG-CoA reduttasi.
Uno studio del 2010 ha dimostrato che, tra tutti i disturbi muscolari infiammatori, l’82% dei pazienti con miopatia necrotizzante è stato precedentemente esposto alle statine rispetto al paziente con dermatomiosite (18%), polimiosite (24%), e miosite da inclusione (38%).
Lo screening del cancro è stato eseguito anche nel nostro caso. La colonscopia, la mammografia e la TAC torace/addome/pelvi erano tutte negative.
Il meccanismo con cui le statine possono causare la miopatia necrotizzante autoimmune si suppone sia dovuto alla sovraespressione della HMG-CoA reduttasi nella maggior parte dei pazienti con allele HLA di classe II DRB111 : 01 . Gli studi hanno dimostrato che le persone con questo allele sviluppano anticorpi anti-HMG-CoA reduttasi. Questo si osserva anche in pazienti che non sono stati esposti alle statine. L’espressione della HMG-CoA reduttasi è marcatamente aumentata quando le cellule sono esposte alle statine e anche nei miociti che si rigenerano. Inoltre, la premessa è che la MCH-I è upregolata, e le statine inducono una miopatia autoimmune. Tutto ciò suggerisce che la NAM indotta dalle statine è una patologia distinta dalla miopatia autolimitante indotta dalle statine.
Essendo un’entità rara, non ci sono molti case report che possano differenziare la risposta autoimmune in pazienti che assumono statine idrofile rispetto a quelle lipofile. In ogni caso, come abbiamo potuto dimostrare, anche ri-assumere i pazienti con un tipo “più sicuro” di statina non ha un beneficio per quanto riguarda i sintomi muscolari. Le statine devono essere sospese e deve essere iniziata una terapia immunosoppressiva per ottenere un miglioramento dei sintomi del paziente.
Il trattamento deve essere aggressivo e iniziato non appena la diagnosi è confermata. Gli steroidi, il metotrexato, e nei casi gravi l’IVIG possono cambiare la prognosi in questa malattia. La terapia con IVIG è stata inizialmente introdotta per il trattamento delle malattie da immunodeficienza primaria, ma successivamente è stata utilizzata anche per colpire l’autoimmunità. Il meccanismo con cui esercita effetti antinfiammatori non è ancora del tutto compreso, ma è noto che le dosi per il trattamento di condizioni infiammatorie sono da quattro a cinque volte superiori a quelle utilizzate per la sostituzione .
La somministrazione di IVIG aiuta a migliorare il processo di autoimmunità attraverso diversi meccanismi come la diminuzione dei livelli di citochine, il blocco dell’infiammazione e la diminuzione della saturazione delle IgG, aumentando così i livelli di IgG in circolazione.
Solo dopo un’infusione di IVIG, i sintomi della nostra paziente sono notevolmente migliorati e i suoi livelli CPK sono tornati alla normalità, dimostrando un approccio di successo.
5. Conclusione
Il nostro case report rivela un’entità rara, la NAM spesso scambiata per mialgia indotta dalle statine. Il primo istinto è stato quello di interrompere il farmaco incriminato per alleviare. Il più delle volte, questa è la soluzione. Tuttavia, dopo aver esposto nuovamente il paziente a una statina diversa che causerà la ricomparsa dei sintomi, incoraggiamo i medici a ottenere un workup più dettagliato in quanto ciò potrebbe cambiare la prognosi della malattia del paziente.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano che non ci sono conflitti di interesse riguardanti la pubblicazione di questo articolo.