Introduzione
L’insegnamento tradizionale era che i beta bloccanti dovevano essere evitati nei pazienti con insufficienza cardiaca. La logica era che il sistema nervoso simpatico era iperattivo e forniva un livello cruciale di compensazione per il cuore in crisi. Per rimuovere questo utilizzando un beta-bloccante rischierebbe di precipitare o esacerbare l’insufficienza cardiaca.
Test recenti hanno seriamente sfidato questa saggezza convenzionale. I rischi rimangono, ma ora devono essere bilanciati contro i grandi benefici a lungo termine del beta-blocco nell’insufficienza cardiaca sistolica cronica (vedi box).
|
Beta bloccanti nell’insufficienza cardiaca sistolica Nei pazienti con insufficienza cardiaca sistolica principalmente grave (bassa frazione di eiezione) il betablocco ha i seguenti benefici a lungo termine che devono essere bilanciati contro i rischi a breve termine. |
|
|
Benefici a lungo termine – migliore sopravvivenza – migliore controllo dell’insufficienza cardiaca – ridotta necessità di ospedalizzazione – migliore qualità della vita – migliore frazione di eiezione ventricolare sinistra |
Rischi a breve termine .rischi a breve termine – peggioramento dello scompenso cardiaco – bradiaritmie – conduzione intraventricolare prolungata – ipotensione – peggioramento della funzione renale |
Storia
Gli scandinavi hanno promosso l’uso dei beta-bloccanti nell’insufficienza cardiaca sistolica dalla metà degli1970s. Un certo numero di studi relativamente piccoli ha mostrato dei benefici, principalmente in pazienti con cardiomiopatia dilatativa non ischemica. Lo studio MDC di Metoprololo nella cardiomiopatia dilatativa nel 1985 non è riuscito a mostrare né danni né benefici.
Nel 1998 c’è stata una meta-analisi di 18 studi in doppio cieco controllati con placebo sui beta-bloccanti nell’insufficienza cardiaca sistolica cronica (vedi Tabella 1).1 La riduzione complessiva della mortalità totale da beta-blocco cronico è stata del 32%, con una riduzione del 41% delle morti improvvise e una riduzione del 37% dei ricoveri.
|
Tabella 1 Sommario degli studi sui betabloccanti nell’insufficienza cardiaca sistolica cronica |
|||||
| Trial | Meta-analisi di 18 studi precedenti al 19981 | Carvedilolo meta-analisi | CIBIS-II 19992 | MERIT-HF 19993 |
COPERNICUS 2000* |
| Numero di pazienti | 3023 | 1657 | 2647 | 3991 | 2289 |
| Severità† | III/IV | II/III | III/IV | ||
| Mortalità del placebo | 156/1305 (11.9%) |
62/665 (9.3%) |
228/1320 (17.3%) |
217/2001 (11.0%) |
NA/1133 (18.6%) |
|
Mortalità dei betabloccanti |
130/1718 (7.5%) |
47/992 (4,7%) |
156/1327 (11,8%) |
145/1990 (7,2%) |
NA/1156 (11,4%) |
| Riduzione del rischio relativo: Mortalità totale |
32% | 49% | 34% | 34% | 35% |
| Numero necessario per trattare†† | 23 | 26 | 14 | ||
| Riduzione del rischio relativo: morte improvvisa |
41% | 44% | 41% | NA | |
| Riduzione del rischio relativo: ospedalizzazione |
37% | 40% | 20% | ||
|
* Non ancora pubblicato, dati preliminari e incompleti † Classe funzionale della New York Heart Association ††† Numero di pazienti che devono essere trattati con beta-bloccanti per un anno per prevenire una morte NA = non disponibile |
|||||
Meccanismo d’azione
Il beneficio dei beta-bloccanti dipende quasi certamente dal blocco dei recettori beta-1. Questa azione è coerente con l’ampio corpo di dati che documentano elevate catecolamine plasmatiche nell’insufficienza cardiaca grave, e con studi più sofisticati che dimostrano un aumento dell’attività simpatica cardiaca e del rilascio di catecolamine. I possibili meccanismi del blocco dei recettori beta che migliorano la sopravvivenza includono:
– azione antiaritmica
– azione anti-ischemica
– attenuazione della tossicità delle catecolamine
– ridotto rimodellamento cardiaco.
Metoprololo e bisoprololo sono entrambi beta bloccanti cardio selettivi che agiscono principalmente sui recettori beta-1. In confronto, il carvedilolo è un betabloccante non selettivo con proprietà aggiuntive di blocco dei recettori alfa e antiossidanti. Sulla base dei benefici inequivocabili del trattamento visti negli studi CIBIS2 e MERIT3, il meccanismo principale con cui questi farmaci migliorano il risultato nell’insufficienza cardiaca è probabilmente attraverso la loro azione di blocco dei recettori beta-1. Non sapremo se le proprietà aggiuntive del carvedilolo sono importanti, e se il carvedilolo produce effettivamente un beneficio maggiore rispetto ai beta-bloccanti standard, fino a quando non saranno riportati i risultati degli attuali confronti testa a testa.
Indicazioni diverse dall’insufficienza cardiaca sistolica
Ci sono altri due tipi di insufficienza cardiaca in cui l’uso dei beta-bloccanti fornisce chiari benefici e pochi rischi.
Fibrillazione atriale
In alcuni pazienti, la fibrillazione atriale con rapida risposta ventricolare è un fattore importante che peggiora la gravità della loro insufficienza cardiaca. In questa situazione, il solo controllo della risposta ventricolare può produrre un importante miglioramento dell’insufficienza cardiaca. La digossina è solitamente efficace in questa situazione. I beta-bloccanti sono anche efficaci nel rallentare la frequenza ventricolare, e raramente peggiorano la situazione se la funzione sistolica ventricolare è ragionevolmente ben conservata.
L’insufficienza cardiaca diastolica
Possibilmente un terzo dei pazienti con insufficienza cardiaca ha una funzione sistolica ventricolare normale. In questi pazienti, l’anomalia cardiaca primaria che porta all’insufficienza cardiaca è un’anomalia del riempimento ventricolare. Hanno la cosiddetta insufficienza cardiaca diastolica. In questa situazione, i beta-bloccanti possono anche produrre un miglioramento con poco rischio di deterioramento del paziente. I farmaci rallentano la frequenza cardiaca e permettono un periodo più lungo per il riempimento diastolico, soprattutto se è presente anche la fibrillazione atriale. I pazienti con stenosi mitralica sono l’esempio migliore. I beta-bloccanti possono anche facilitare il riempimento diastolico migliorando il rilassamento miocardico anormale, per esempio nei pazienti con insufficienza diastolica dovuta a una grave ipertrofia ventricolare sinistra. Questo è generalmente in pazienti con grave, di lunga data, ipertensione mal controllata.
Test clinici nell’insufficienza cardiaca sistolica (Tabella 1)
I pazienti con insufficienza cardiaca principalmente sistolica con bassa frazione di eiezione possono peggiorare quando viene dato un beta bloccante. Paradossalmente, è proprio questo gruppo di pazienti che ha avuto benefici inequivocabili a lungo termine in studi recenti (vedi box).
Sperimentazioni di carvedilolo
Nella meta-analisi del beta-blocco1, c’erano otto studi di carvedilolo, con un totale di 1657 pazienti. Il carvedilolo sembrava ridurre la mortalità totale del 49%. Tuttavia, solo uno degli otto studi sul carvedilolo ha prodotto una riduzione statisticamente significativa della mortalità totale. Questo studio influenza notevolmente la stima complessiva del beneficio del trattamento con carvedilolo. Lo studio ANZ è stato il più grande degli studi sul carvedilolo (415 pazienti). Anche se ha trovato una riduzione del 27% della mortalità totale e una riduzione del 30% dell’ospedalizzazione, nessuno dei due risultati era statisticamente significativo. Nessuno degli studi sul carvedilolo era sufficientemente alimentato per essere in grado di rilevare una differenza significativa in questi end-points.
Sono stati i dati raggruppati da una serie di studi relativamente piccoli sul carvedilolo che hanno convinto la Therapeutic Goods Administration ad approvare il carvedilolo per l’insufficienza cardiaca sistolica nel 1998. Il carvedilolo richiede una prescrizione d’autorità secondo il Pharmaceutical Benefits Scheme.
CIBIS-II
CIBIS sta per Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study.2 Il bisoprololo è un bloccante beta-1 selettivo non disponibile in Australia. Un totale di 2647 pazienti, per lo più in classe III di insufficienza cardiaca, hanno avuto bisoprololo o un placebo aggiunto alla terapia ottimale. (La maggior parte dei pazienti stava assumendo un diuretico dell’ansa e un ACE inibitore in dosi ragionevoli, e il 50% stava assumendo digossina). Lo studio è stato interrotto presto a causa di una riduzione inequivocabilmente statisticamente significativa della mortalità totale del 34%. Ci furono anche riduzioni significative nella morte improvvisa (44%) e nell’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia (20%).
MERIT-HF
MERIT-HF sta per Metoprolol Randomised Intervention Trial in Heart Failure.3 Il Metoprolol è un bloccante beta-1 selettivo che è stato disponibile in Australia per molti anni. Tuttavia, questo studio ha utilizzato una formulazione a lento rilascio attualmente non disponibile in Australia. Un totale di 3991 pazienti, con insufficienza cardiaca prevalentemente di classe III, sono stati randomizzati a ricevere o un placebo o il metoprololo, aggiunto alla terapia convenzionale ottimale di un diuretico dell’ansa e un ACE-inibitore. Lo studio è stato interrotto presto a causa di una riduzione inequivocabilmente statisticamente significativa della mortalità totale del 34%. C’era anche una riduzione significativa della morte improvvisa (41%).
COPERNICUS
Sta per Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial. Questo studio ha confrontato il carvedilolo con il placebo in 2289 pazienti con grave insufficienza cardiaca di classe III/IV e frazione di eiezione inferiore al 25%. Il carvedilolo o il placebo è stato aggiunto alla terapia convenzionale ottimale per l’insufficienza cardiaca. Lo studio è stato interrotto prematuramente a causa di un effetto benefico del carvedilolo sull’end-point primario di mortalità per tutte le cause. I risultati sono stati presentati a un incontro internazionale, ma non sono ancora stati pubblicati. Il carvedilolo era associato a una riduzione del 35% della mortalità totale.
In COPERNICUS, la mortalità annuale nel gruppo placebo (18,6%) era più alta che negli studi MERIT (11,0%) o CIBIS (13,2%). Questo riflette un gruppo di pazienti generalmente più malati in COPERNICUS con insufficienza cardiaca più grave. Di conseguenza, la stessa riduzione del rischio relativo si è tradotta in un beneficio di mortalità assoluta maggiore e in un minor numero necessario per il trattamento. Tuttavia, la riduzione del rischio relativo è stata simile tra i tre studi.
Problemi irrisolti
Severità dell’insufficienza cardiaca
Sia gli studi CIBIS che MERIT hanno arruolato prevalentemente pazienti con insufficienza cardiaca di classe III. Il numero di pazienti con insufficienza cardiaca più grave di classe IV era piccolo (17% e 3% rispettivamente) e il beneficio del trattamento non era statisticamente significativo in questo sottogruppo. Tuttavia, in media, l’entità del beneficio non era diversa nei pazienti con insufficienza più grave. Lo studio COPERNICUS ha arruolato più pazienti con insufficienza cardiaca di classe IV, ma ha prodotto praticamente la stessa riduzione relativa della mortalità totale. Va sottolineato che i pazienti con insufficienza cardiaca molto grave sono un gruppo molto più difficile in cui iniziare i beta-bloccanti a causa del rischio di esacerbare la loro insufficienza cardiaca già grave.
Co-medicazione
Digossina
Circa il 50% dei pazienti in entrambi gli studi CIBIS e MERIT assumeva digossina. La randomizzazione non è stata eseguita in relazione alla digossina, ma non c’è stata alcuna differenza tra il beneficio del trattamento con beta-blocco in quelli che assumevano e quelli che non assumevano digossina. Dato che non c’è alcun beneficio di mortalità dalla digossina4, sembra logico raccomandare che ai pazienti con ritmo sinusale venga aggiunto un betabloccante alla terapia ottimale prima di introdurre la digossina. Tuttavia, questa raccomandazione non si basa su alcun dato definitivo.
Spironolattone
Nello studio RALES di recente pubblicazione5 c’è stata una riduzione altamente significativa del 30% della mortalità totale quando una bassa dose di spironolattone (25 mg al giorno) è stata aggiunta alla terapia convenzionale in pazienti con insufficienza cardiaca molto grave. Solo il 10% dei pazienti stava assumendo beta-bloccanti. I pazienti in questo studio avevano un’insufficienza cardiaca molto più grave che nella maggior parte degli studi sui beta-bloccanti. Come risultato di questo studio, molti medici ora includono lo spironolattone a basso dosaggio come parte della terapia convenzionale ottimale nei pazienti con insufficienza cardiaca molto grave prima di introdurre un beta-bloccante.
Antiaritmici
Non c’è consenso sul ruolo degli antiaritmici convenzionali nell’insufficienza cardiaca grave. Ciò che è chiaro è che gli studi sui beta-bloccanti hanno mostrato una chiara riduzione del rischio molto sostanziale di morte improvvisa. Si presume che ciò sia dovuto al fatto che essi prevengono le tachiaritmie ventricolari. Sembra logico raccomandare che, in assenza di tachicardia ventricolare sostenuta documentata, i beta-bloccanti dovrebbero essere usati prima di prendere in considerazione una terapia con farmaci antiaritmici.
Raccomandazioni
Un beta-bloccante dovrebbe essere considerato per tutti i pazienti con insufficienza cardiaca sistolica che sono stabili con dosi ottimali di un diuretico e un ACE-inibitore. Se i pazienti non sono stabili sul trattamento ottimale, allora la digossina e forse lo spironolattone dovrebbero essere aggiunti prima di un beta-bloccante.
Quale beta-bloccante usare?
Sia il carvedilolo che i beta-bloccanti standard sembrano essere efficaci. Attualmente sono in corso diversi studi sul carvedilolo in vari gruppi diversi di pazienti con insufficienza cardiaca. I risultati dovrebbero dirci se il carvedilolo è più efficace dei beta-1 bloccanti standard. Il carvedilolo ha il vantaggio di una formulazione a dose più bassa per iniziare il trattamento. Tuttavia, il carvedilolo è anche molto più costoso dei beta-bloccanti standard (fino a 10 volte il costo della forma standard di metoprololo).
Quale dose per iniziare la terapia?
Iniziare un beta-bloccante può peggiorare l’insufficienza cardiaca, quindi si usano basse dosi. Per la maggior parte dei pazienti si può iniziare cautamente con carvedilolo 3,125 mg due volte al giorno o metoprololo 12,5 mg due volte al giorno. I pazienti con insufficienza cardiaca molto grave dovrebbero probabilmente iniziare solo con una dose mattutina.
Quanto rapidamente la dose può essere aumentata?
La dose può essere raddoppiata ogni 2-4 settimane se il paziente è stabile. Se l’insufficienza cardiaca è peggiorata, le dosi di diuretico, ACE-inibitore o digossina devono essere aggiustate prima di qualsiasi ulteriore aumento del beta-bloccante. La dose di beta-bloccante può essere necessario ridurre, in particolare se c’è bradicardia indebita o peggioramento della conduzione cardiaca.
Qual è la dose target?
Per il carvedilolo, la dose target è 25 mg due volte al giorno. Per il metoprololo è di 100 mg due volte al giorno. Molti pazienti non raggiungeranno queste dosi. Benefici sostanziali sono quasi certamente raggiunti con dosi più basse di questi obiettivi.
Che dire dei pazienti che stanno già assumendo un beta-bloccante?
Alcuni pazienti che hanno assunto beta-bloccanti a lungo termine per altre indicazioni come l’angina o l’ipertensione svilupperanno insufficienza cardiaca. Il medico deve prima determinare perché il paziente ha sviluppato l’insufficienza cardiaca (per esempio, nuova fibrillazione atriale, infarto miocardico silenzioso). Sia la causa sottostante che l’insufficienza cardiaca devono essere trattati in modo appropriato. In molti pazienti il grado di insufficienza cardiaca può non essere troppo grave, e il betabloccante potrà essere continuato. In altri pazienti può essere necessario ridurre la dose o addirittura ritirare completamente il betabloccante fino a quando l’insufficienza cardiaca è sotto controllo. Una volta che questo è stato raggiunto, il betabloccante dovrebbe essere reintrodotto con cautela.
Chi dovrebbe gestire il paziente?
Questi pazienti sono estremamente fragili e difficili da trattare. Occasionalmente i pazienti si deteriorano notevolmente dopo aver iniziato un beta-bloccante e possono persino richiedere una cura intensiva o coronarica con supporto endovenoso di beta agonisti. In Australia il carvedilolo può essere iniziato solo in pazienti ospedalizzati. I medici generici dovrebbero sempre considerare di coinvolgere un medico o un cardiologo prima di iniziare o cambiare la terapia con beta-bloccanti.