Bevezetés
A hagyományos tanítás szerint a béta-blokkolókat szívelégtelenségben szenvedő betegeknél kerülni kell. Az indoklás szerint a szimpatikus idegrendszer túlműködik, és döntő mértékben kompenzálja a szívelégtelenséget. Ennek béta-blokkolóval történő megszüntetése a szívelégtelenség előidézését vagy súlyosbodását kockáztatná.
A legújabb vizsgálatok komolyan megkérdőjelezték ezt a hagyományos bölcsességet. A kockázatok továbbra is fennállnak, de most már egyensúlyba kell hozni őket a béta-blokkolás krónikus szisztolés szívelégtelenségben jelentkező jelentős hosszú távú előnyeivel (lásd a keretes írást).
|
Béta-blokkolók szisztolés szívelégtelenségben A főként súlyos szisztolés szívelégtelenségben (alacsony ejekciós frakció) szenvedő betegeknél a béta-blokkolásnak a következő hosszú távú előnyei vannak, amelyeket a rövid távú kockázatokkal szemben kell mérlegelni. |
|
|
Hosszú távú előnyök – javuló túlélés – a szívelégtelenség jobb kontrollja – csökkent a kórházi kezelés szükségessége – javuló életminőség – javuló bal kamrai ejekciós frakció |
Közel-…hosszú távú kockázatok – súlyosbodó szívelégtelenség – bradyarrhythmiák – elhúzódó intraventrikuláris vezetés – hypotensio – hipotenzió -. romló vesefunkció |
történet
A skandinávok a szisztolés szívelégtelenségben a béta-blokkolók alkalmazását a szisztolés szívelégtelenségben már a középkor óta támogatják.1970s. Számos viszonylag kis vizsgálat mutatott ki előnyöket, elsősorban nem iszkémiás dilatatív kardiomiopátiában szenvedő betegeknél. Az 1985-ben végzett MDC vizsgálat (Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy) sem ártalmat, sem előnyt nem mutatott ki.
1998-ban 18 kettős vak, placebokontrollos vizsgálat metaanalízise készült a béta-blokkolók krónikus szisztolés szívelégtelenségben történő alkalmazásáról (lásd 1. táblázat).1 A krónikus béta-blokkolás hatására a teljes halálozás összességében 32%-kal csökkent, a hirtelen halálozás 41%-kal, a kórházi kezelés 37%-kal.
|
1. táblázat A krónikus szisztolés szívelégtelenségben alkalmazott béta-blokkolókkal végzett vizsgálatok összefoglalása |
||||||
| Trial | Meta-18 1998 előtti vizsgálat meta-analízise1 | Carvedilol meta-analízise | CIBIS-II 19992 | MERIT-analízis | .HF 19993 |
COPERNICUS 2000* |
| Páciensek száma | 3023 | 1657 | 2647 | 3991 | 2289 | |
| Súlyosság† | III/IV | II/III | III/IV | |||
| Placebo mortalitás | 156/1305 (11.9%) |
62/665 (9.3%) |
228/1320 (17.3%) |
217/2001 (11.0%) |
NA/1133 (18.6%) |
|
|
Béta blokkoló mortalitás |
130/1718 (7.5%) |
47/992 (4,7%) |
156/1327 (11,8%) |
145/1990 (7,2%) |
NA/1156 (11,4%) |
|
| Relatív kockázat csökkenése: teljes halálozás |
32% | 49% | 34% | 34% | 35% | |
| Szükséges szám? a kezeléshez††† | 23 | 26 | 14 | |||
| A relatív kockázat csökkenése: sudden death |
41% | 44% | 41% | NA | ||
| Reduction in relative risk: hospitalizáció |
37% | 40% | 20% | |||
|
* Még nem publikált, adatok előzetesek és hiányosak † New York Heart Association funkcionális osztály †† Azon betegek száma, akiket egy évig béta-blokkolóval kell kezelni egy haláleset megelőzéséhez NA = nem áll rendelkezésre |
||||||
Hatásmechanizmus
A béta-blokkolók előnye szinte biztosan a béta-1 receptorok blokkolásától függ. Ez a hatás összhangban van a súlyos szívelégtelenségben magas plazma-katecholaminszintet dokumentáló nagyszámú adattal, valamint a szív fokozott szimpatikus aktivitását és katekolamin-felszabadulását bizonyító kifinomultabb vizsgálatokkal. A túlélést javító béta-receptor-blokád lehetséges mechanizmusai a következők:
– antiaritmiás hatás
– anti-ischaemiás hatás
– a katecholamin-toxicitás mérséklése
– csökkentett szívizom-remodelling.
A metoprolol és a bisoprolol egyaránt kardio-szelektív béta-blokkolók, amelyek elsősorban a béta-1 receptorokra hatnak. Ehhez képest a karvedilol egy nem szelektív béta-blokkoló, amely további alfa-receptor-blokkoló és antioxidáns tulajdonságokkal rendelkezik. A CIBIS2 és MERIT3 vizsgálatokban észlelt egyértelmű kezelési előnyök alapján a szívelégtelenségben a kimenetel javulásának fő mechanizmusa valószínűleg a béta-1-receptor-blokkoló hatásukon keresztül valósul meg. Nem fogjuk tudni, hogy a karvedilol további tulajdonságai fontosak-e, és hogy a karvedilol valóban nagyobb előnyökkel jár-e, mint a standard béta-blokkolók, amíg a jelenlegi fej-fej mellett végzett összehasonlítások eredményeit nem közlik.
A szisztolés szívelégtelenségtől eltérő indikációk
A szívelégtelenségnek két másik típusa van, ahol a béta-blokkolók alkalmazása egyértelmű előnyökkel és kevés kockázattal jár.
Patriális fibrilláció
Egyes betegeknél a gyors kamrai válasszal járó pitvarfibrilláció jelentős tényező, amely súlyosbítja szívelégtelenségük súlyosságát. Ebben a helyzetben a kamrai válasz ellenőrzése önmagában jelentős javulást eredményezhet a szívelégtelenségben. A digoxin általában hatásos ebben a helyzetben. A béta-blokkolók szintén hatékonyan lassítják a kamrai ritmust, és ritkán rontják a helyzetet, feltéve, hogy a kamrai szisztolés funkció meglehetősen jól megmarad.
Diasztolés szívelégtelenség
A szívelégtelenségben szenvedő betegek akár egyharmadának is normális a kamrai szisztolés funkciója. Ezeknél a betegeknél a szívelégtelenséghez vezető elsődleges kardiális rendellenesség a kamratöltés rendellenessége. Nekik úgynevezett diasztolés szívelégtelenségük van. Ebben a helyzetben a béta-blokkolók is javulást eredményezhetnek a beteg állapotromlásának kis kockázata mellett. A gyógyszerek lelassítják a szívfrekvenciát, és hosszabb időt engednek a diasztolés töltésnek, különösen, ha pitvarfibrilláció is jelen van. A mitrális szűkületben szenvedő betegek a legjobb példa erre. A béta-blokkolók a diasztolés töltést is elősegíthetik a szívizom rendellenes relaxációjának javításával, például súlyos bal kamrai hipertrófia miatt diasztolés elégtelenségben szenvedő betegeknél. Ez általában súlyos, régóta fennálló, rosszul kontrollált magas vérnyomásban szenvedő betegeknél fordul elő.
Klinikai vizsgálatok szisztolés szívelégtelenségben (1. táblázat)
Az alacsony ejekciós frakciójú, elsősorban szisztolés szívelégtelenségben szenvedő betegek állapota romolhat, ha béta-blokkolót kapnak. Paradox módon éppen ez az a betegcsoport, amely a közelmúltban végzett vizsgálatokban (lásd a keretes írást) egyértelmű hosszú távú előnyökkel járt (lásd a keretes írást).
Carvedilol-vizsgálatok
A béta-blokkolás metaanalízisében1 a carvedilollal nyolc vizsgálatot végeztek, összesen 1657 beteggel. Úgy tűnt, hogy a karvedilol 49%-kal csökkenti az összhalálozást. A nyolc egyedi carvedilol-kísérlet közül azonban csak egy eredményezte az összhalálozás statisztikailag szignifikáns csökkenését. Ez a vizsgálat jelentősen befolyásolja a carvedilol kezelési előnyének általános becslését. Az ANZ vizsgálat volt a legnagyobb karvedilolvizsgálat (415 beteg). Bár az összhalálozás 27%-os és a kórházi kezelés 30%-os csökkenését mutatta ki, egyik eredmény sem volt statisztikailag szignifikáns. Egyik carvedilol-kísérlet sem rendelkezett elegendő energiával ahhoz, hogy szignifikáns különbséget tudjon kimutatni ezekben a végpontokban.
A carvedilollal végzett több, viszonylag kis létszámú vizsgálat összesített adatai győzték meg a Therapeutic Goods Administrationt, hogy 1998-ban engedélyezze a carvedilolt a szisztolés szívelégtelenség kezelésére. A carvedilol a Pharmaceutical Benefits Scheme keretében hatósági vényköteles.
CIBIS-II
A CIBIS a Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study rövidítése.2 A bisoprolol egy Ausztráliában nem kapható béta-1-szelektív blokkoló. Összesen 2647, többnyire III. osztályú szívelégtelenségben szenvedő betegnél az optimális terápiához bisoprololt vagy placebót adtak. (A legtöbb beteg hurokdiuretikumot és ACE-gátlót szedett ésszerű dózisban, és 50%-uk digoxint). A vizsgálatot idő előtt leállították, mert a teljes halálozás statisztikailag egyértelműen szignifikáns, 34%-os csökkenése miatt. Jelentősen csökkent a hirtelen halál (44%) és a pangásos szívelégtelenség miatti kórházi kezelés (20%) is.
MERIT-HF
MERIT-HF a Metoprolol Randomised Intervention Trial in Heart Failure rövidítése.3 A metoprolol egy béta-1-szelektív blokkoló, amely Ausztráliában már évek óta kapható. Ebben a vizsgálatban azonban olyan lassú felszabadulású készítményt használtak, amely jelenleg Ausztráliában nem áll rendelkezésre. Összesen 3991, túlnyomórészt III. osztályú szívelégtelenségben szenvedő beteget randomizáltak, akik a hurokdiuretikumból és ACE-gátlóból álló optimális hagyományos terápiához placebót vagy metoprololt kaptak. A vizsgálatot idő előtt leállították, mivel a teljes halálozás statisztikailag egyértelműen szignifikánsan, 34%-kal csökkent. A hirtelen halálozás is jelentősen csökkent (41%).
COPERNICUS
Ez a Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial rövidítése. Ebben a vizsgálatban 2289 súlyos, III/IV. osztályú szívelégtelenségben szenvedő, 25%-nál kisebb ejekciós frakciójú betegnél hasonlították össze a carvedilolt placebóval. A karvedilolt vagy placebót a szívelégtelenség optimális, hagyományos terápiájához adták hozzá. A vizsgálatot idő előtt leállították, mivel a carvedilol kedvezően hatott az elsődleges végpontra, az összes okból bekövetkező halálozásra. Az eredményeket egy nemzetközi találkozón ismertették, de még nem publikálták. A karvedilol az összhalálozás 35%-os csökkenésével járt együtt.
A COPERNICUS-ban a placebocsoportban az éves halálozás (18,6%) magasabb volt, mint a MERIT (11,0%) vagy a CIBIS (13,2%) vizsgálatban. Ez azt tükrözi, hogy a COPERNICUS-ban a betegek általában betegebb, súlyosabb szívelégtelenséggel küzdő csoportja volt. Ennek eredményeként ugyanaz a relatív kockázatcsökkenés nagyobb abszolút halálozási előnyt és kisebb kezelési szükségletet eredményezett. A relatív kockázatcsökkenés azonban hasonló volt a három vizsgálat között.
Megoldatlan kérdések
A szívelégtelenség súlyossága
A CIBIS és a MERIT vizsgálatba is túlnyomórészt III. osztályú szívelégtelenségben szenvedő betegeket vontak be. A súlyosabb, IV. osztályú szívelégtelenségben szenvedő betegek száma csekély volt (17%, illetve 3%), és a kezelés előnye ebben az alcsoportban statisztikailag nem volt szignifikáns. Mindazonáltal átlagosan az előny nagysága nem különbözött a súlyosabb elégtelenségben szenvedő betegek esetében. A COPERNICUS vizsgálatba több IV. osztályú szívelégtelenségben szenvedő beteget vontak be, mégis gyakorlatilag ugyanolyan relatív csökkenést értek el a teljes halálozásban. Hangsúlyozni kell, hogy a nagyon súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegek sokkal nehezebb csoportot jelentenek a béta-blokkolók elkezdésére, mivel fennáll annak a veszélye, hogy a már súlyos szívelégtelenség súlyosbodik.
Co-medikáció
Digoxin
A betegek körülbelül 50%-a mind a CIBIS, mind a MERIT vizsgálatban digoxint szedett. A digoxinnal kapcsolatban nem végeztek randomizálást, de nem volt különbség a béta-blokkolásból származó kezelési előnyök között a digoxint szedők és a digoxint nem szedők esetében. Tekintettel arra, hogy a digoxin4 nem jár előnyökkel a mortalitás szempontjából, logikusnak tűnik az az ajánlás, hogy a szinuszritmusban lévő betegek optimális terápiájához béta-blokkolót kell adni, mielőtt a digoxint bevezetnék. Ez az ajánlás azonban semmilyen végleges adaton nem alapul.
Spironolakton
A nemrég közzétett RALES-vizsgálatban5 a nagyon súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a hagyományos terápiához alacsony dózisú spironolakton (napi 25 mg) adása esetén a teljes halálozás 30%-os, igen jelentős csökkenése volt tapasztalható. A betegeknek csak 10%-a szedett béta-blokkolót. Ebben a vizsgálatban a betegek sokkal súlyosabb szívelégtelenségben szenvedtek, mint a legtöbb béta-blokkolóval végzett vizsgálatban. Ennek a vizsgálatnak az eredményeképpen sok orvos most már a béta-blokkoló bevezetése előtt a nagyon súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az optimális hagyományos terápia részeként alacsony dózisú spironolaktont is bevesz az optimális terápiába.
Antiaritmiás szerek
Nincs konszenzus a hagyományos antiaritmiás szerek szerepéről súlyos szívelégtelenségben. Ami világos, az az, hogy a béta-blokkolóval végzett vizsgálatok egyértelműen csökkentették a hirtelen halál igen jelentős kockázatát. Ez feltehetően azért van, mert megakadályozzák a kamrai tachyarrhythmiákat. Logikusnak tűnik az az ajánlás, hogy dokumentált tartós kamrai tachycardia hiányában béta-blokkolót kell alkalmazni, mielőtt bármilyen antiaritmiás gyógyszeres terápiát megfontolnánk.
Elképzelések
A béta-blokkolót minden olyan szisztolés szívelégtelenségben szenvedő betegnél meg kell fontolni, aki diuretikum és ACE-gátló optimális dózisával stabil. Ha a betegek nem stabilak az optimális kezelés mellett, akkor a béta-blokkoló előtt digoxint és esetleg spironolaktont kell adni.
Melyik béta-blokkolót használjuk?
A karvedilol és a standard béta-1-blokkolók egyaránt hatásosnak tűnnek. Jelenleg több vizsgálat is folyamatban van a carvedilollal kapcsolatban a szívelégtelenségben szenvedő betegek különböző csoportjainál. Az eredményekből kiderülhet, hogy a karvedilol hatékonyabb-e, mint a standard béta-1-blokkolók. A carvedilol előnye, hogy a kezelés megkezdésekor alacsonyabb dózisú készítmény. A carvedilol azonban sokkal drágább is, mint a standard béta-blokkolók (akár tízszer annyiba kerül, mint a metoprolol standard formája).
Milyen dózisban kezdjük a terápiát?
A béta-blokkoló elkezdése súlyosbíthatja a szívelégtelenséget, ezért alacsony dózisokat alkalmaznak. A legtöbb betegnél óvatosan kezdheti a carvedilol napi kétszer 3,125 mg-mal vagy a metoprolol napi kétszer 12,5 mg-mal. A nagyon súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknek valószínűleg csak a reggeli adaggal kell kezdeniük.
Milyen gyorsan növelhető az adag?
A dózis 2-4 hetente megduplázható, feltéve, hogy a beteg stabil. Ha a szívelégtelenség romlott, a béta-blokkoló további emelése előtt először a diuretikum, az ACE-gátló vagy a digoxin adagját kell beállítani. A béta-blokkoló adagját esetleg csökkenteni kell, különösen, ha indokolatlan bradikardia vagy romló szívvezetés jelentkezik.
Mi a céldózis?
A karvedilol esetében a céldózis napi kétszer 25 mg. Metoprolol esetében ez naponta kétszer 100 mg. Sok beteg nem éri el ezeket az adagokat. E célértékeknél alacsonyabb dózisokkal szinte biztosan jelentős előnyök érhetőek el.
Mi a helyzet azokkal a betegekkel, akik már szednek béta-blokkolót?
Egy részüknél, akik más indikációra, például anginára vagy magas vérnyomásra szedtek hosszú ideig béta-blokkolókat, szívelégtelenség alakul ki. A klinikusnak először meg kell határoznia, hogy a betegnél miért alakult ki szívelégtelenség (például új pitvarfibrilláció, csendes szívinfarktus). Mind a kiváltó okot, mind a szívelégtelenséget megfelelően kell kezelni. Sok betegnél a szívelégtelenség mértéke nem túl súlyos, és a béta-blokkolót lehet folytatni. Más betegeknél szükség lehet az adag csökkentésére vagy akár a béta-blokkoló teljes megvonására, amíg a szívelégtelenséget nem sikerül kontrollálni. Ha ez megtörtént, a béta-blokkolót óvatosan újra be kell vezetni.
Ki kezelje a beteget?
Ezek a betegek rendkívül törékenyek és nehezen kezelhetők. Esetenként a betegek állapota jelentősen romlik a béta-blokkoló elkezdése után, és akár intenzív vagy koszorúér-ellátásra is szükség lehet intravénás béta-agonista támogatással. Ausztráliában a karvedilol csak kórházi betegeknél kezdhető el. A háziorvosoknak mindig meg kell fontolniuk egy orvos vagy kardiológus bevonását a béta-blokkoló terápia megkezdése vagy megváltoztatása előtt.