Abstract
Les statines sont connues pour provoquer des myalgies et parfois une légère élévation de la CPK (créatine phosphokinase). Nous présentons ici un cas de myopathie auto-immune nécrosante induite par les statines. La patiente a suivi un traitement à l’atorvastatine pendant environ six ans avant de commencer à souffrir de myalgies et d’une légère élévation des CPK, qui ont disparu après l’arrêt du traitement. Comme son risque cardiovasculaire était élevé et qu’elle souffrait d’hypercholestérolémie, trois mois après la normalisation des taux de CPK, elle a été remise sous pravastatine. Quelques mois plus tard, elle a de nouveau présenté une myalgie sévère, une faiblesse et des taux de CPK élevés. Le traitement a donc été interrompu et elle a subi un bilan approfondi à la recherche de causes possibles de myopathies inflammatoires qui a révélé une myopathie auto-immune nécrosante. Notre rapport de cas offre une excellente source de « modèles d’identification » de la maladie auto-immune musculaire qui peut être facilement confondue avec un effet secondaire commun d’un médicament.
1. Introduction
La myopathie ou myalgie associée à la statine est un effet secondaire bien connu des agents hypolipidémiants. Habituellement, après l’arrêt du médicament, les symptômes s’atténuent et les patients peuvent être remis au défi avec une autre statine. Cependant, dans de rares cas, les symptômes de myalgie ne disparaissent pas après l’arrêt des statines. Nous présentons donc un rapport de cas d’une maladie auto-immune rare qui peut être induite par les statines. Nous présenterons l’importance de la reconnaissance des manifestations cliniques et des changements de laboratoire qui peuvent conduire à un diagnostic correct. La valeur éducative ultime de notre rapport de cas est de mettre en évidence l’approche dans le traitement de ces patients et d’établir quand et/ou s’il est plus sûr de les exposer à d’autres types de statines.
La myopathie auto-immune nécrosante (NAM) se distingue des autres processus inflammatoires par l’apparition aiguë d’une faiblesse des muscles proximaux associée à des niveaux très élevés (plus de 50 fois la limite supérieure de la normale) de CPK . Par conséquent, le tableau clinique, les taux de CPK, l’EMG et l’IRM musculaire sont des étapes importantes dans l’évaluation d’un patient souffrant de myalgie. Cependant, lorsque la suspicion demeure, seule la biopsie musculaire sera l’étalon-or pour clarifier le diagnostic.
2. Présentation du cas
Une femme afro-américaine de 67 ans ayant des antécédents médicaux significatifs de diabète sucré insulinodépendant de type 2, d’hypertension, d’hypercholestérolémie, d’arthrose sévère de l’épaule gauche, de discopathie dégénérative modérée de la colonne lombaire, de goutte, d’insuffisance rénale chronique de stade III et de pancréatite chronique a été adressée en rhumatologie avec des plaintes de faiblesse dans les muscles proximaux de ses extrémités supérieures depuis environ un mois. Elle était sous traitement par atorvastatine pour son hypercholestérolémie depuis 6 ans. En raison de la crainte d’une myopathie induite par les statines, l’atorvastatine a été arrêtée un mois avant sa consultation. À peu près au moment de l’arrêt de l’atorvastatine, la patiente a décrit des symptômes de type grippal (faibles fièvres, myalgies, arthralgies et écoulement nasal). Alors qu’elle était sous traitement par atorvastatine, les taux de CPK de base étaient de l’ordre de 230 mg/dl, la valeur la plus élevée étant de 529 mg/dl au moment de l’arrêt du traitement (figure 1).
Son CPK a été répété 20 jours plus tard et a été augmenté à 720 mg/dl. Le patient a été vu dans la clinique de rhumatologie dans la semaine qui a suivi. Au moment de son évaluation initiale, la patiente se plaignait principalement d’une douleur à l’épaule droite, irradiant dans le cou, le poignet droit et les doigts. Malgré sa faiblesse subjective, la force était de 5/5 dans les muscles proximaux et distaux des extrémités supérieures. Elle rapportait occasionnellement des difficultés à avaler et une photosensibilité, mais niait toute faiblesse des membres inférieurs ou des difficultés à se lever d’une chaise, des éruptions cutanées, des ulcérations orales/nasales, un phénomène de Raynaud ou un essoufflement.
Son examen physique évoquait un syndrome de conflit de l’épaule droite (amplitude de mouvement significativement réduite, tests de Neer et de Hawkins positifs, antéflexion à 90°, abduction, adduction, rotation interne et rotation externe réduites), et l’examen du poignet droit était significatif d’un léger gonflement, d’une amplitude de mouvement limitée et d’une sensibilité à la palpation. L’examen de l’épaule et du poignet gauches était sans particularité. L’examen des fléchisseurs et des extenseurs du cou était normal. L’examen des membres inférieurs a révélé une force de 5/5 ; la patiente était capable de se lever de la chaise sans se pousser.
Les études de laboratoire de routine étaient significatives pour une anémie normocytaire ; une élévation modérée de l’azote uréique sanguin, une CRP de 2.5 mg/L, et des niveaux de CPK de 720 mg/dl.
Des radiographies simples ont été obtenues, et elles étaient suggestives d’une arthrose dégénérative sévère de l’épaule droite, d’une chondrocalcinose du poignet et du genou droits, et d’une ostéopénie diffuse.
En raison de ses antécédents de goutte et d’IRC, un diagnostic initial d’une possible arthropathie induite par les cristaux a été posé.
La patiente a reçu une injection de stéroïdes dans l’épaule droite et a été mise sous une courte cure de prednisone avec une résolution complète de ses symptômes en deux semaines.
Au suivi de deux mois, elle était libre de symptômes et les niveaux de CPK étaient normaux (145 mg/dl).
Le risque cardiovasculaire étant élevé et ayant des niveaux de cholestérol élevés, la décision de remettre la patiente au défi avec une autre statine a été prise. Cette fois, elle a été reprise sous pravastatine, 3 mois après que ses taux de CPK aient été durablement normaux et qu’elle ait été libérée de ses symptômes.
Après trois mois de traitement par pravastatine, la patiente a ressenti des myalgies récurrentes dans les muscles proximaux des extrémités supérieures mais aussi inférieures. Le taux de CPK a de nouveau augmenté pour atteindre 586 mg/dl, et la vitesse de sédimentation (VS) était de 51 mm/h (figure 2). La pravastatine a été arrêtée.
Un panel de myosite a été obtenu et était négatif pour tous les anticorps (tableau 1). L’anticorps anti-HMG-CoA réductase n’a pas été testé car le patient ne pouvait pas se permettre le coût du test.
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On a donc réalisé un EMG qui a révélé une neuropathie sensorielle périphérique mais pas de signe de myopathie. Une IRM de l’humérus droit a été réalisée et a montré un petit épanchement bursal, une arthrose sévère, une déchirure de la coiffe des rotateurs, une perte chondrale sévère, une tendinose sévère du tendon du subscapulaire et une déchirure de pleine épaisseur du tendon du supraspinatus, mais pas d’œdème musculaire. La patiente a été envoyée en neurologie pour évaluer la faiblesse musculaire.
Comme sa présentation n’était pas compatible avec une maladie neurologique et que son CPK a encore augmenté à 1400 mg/dl, nous avons pris la décision d’obtenir une biopsie musculaire. Le rapport pathologique correspondait à une myopathie inflammatoire nécrosante (inflammation intrafasciculaire avec atrophie musculaire, l’inflammation est principalement intrafasciculaire avec des fibres musculaires activement nécrosées) (Figures 3 et 4).
3. Traitement
La prednisone 1 mg/kg/jour a été initiée avec une amélioration minimale de ses symptômes ; cependant ; les niveaux de CPK ont commencé à avoir une tendance à la baisse, mais ne se sont pas normalisés après un mois sous ce traitement. Le méthotrexate a été ajouté comme agent d’épargne stéroïdien et augmenté progressivement à 20 mg/semaine au cours des deux mois suivants. La prednisone n’a pas pu être réduite progressivement en raison de la persistance d’une myalgie sévère dans les extrémités supérieures et inférieures et d’un taux élevé de CPK (960 UI/L). Un traitement par immunoglobuline intraveineuse (IVIG) a été initié (dose : 1 gramme pendant deux jours consécutifs). Un mois après la première perfusion d’IgIV, les taux de CPK se sont normalisés et le patient a connu une amélioration clinique significative. Le traitement à base de prednisone, de méthotrexate et d’IVIG sera poursuivi.
4. Discussion
L’évaluation de la créatine kinase sérique (CPK) est une étape importante dans l’évaluation d’un patient se plaignant de myalgie ou de faiblesse. Les niveaux de CPK varient selon la race, le sexe, l’âge et la masse musculaire. Des taux plus élevés ont été constatés chez les hommes et les Afro-Américains. Une étude réalisée par la National Health and Nutrition Examination Survey et soutenue par les CDC suggère que les différences raciales ne s’expliquent pas par la masse musculaire mais par une production ou une clairance différentielle de la CPK. Les niveaux médians de CPK les plus élevés chez les hommes afro-américains sont de 135 U/L contre 73 U/L chez les femmes afro-américaines, 64 U/L chez les hommes blancs contre 42 U/L chez les femmes blanches, et 69 U/L chez les hommes hispaniques contre 48 U/L chez les femmes hispaniques . Par conséquent, étant afro-américaine, notre patiente présentait un risque élevé d’avoir des taux de CPK plus élevés que la médiane.
Parmi les indices qui peuvent nous conduire à la cause de la myalgie associée à une CPK élevée, il faut examiner attentivement les médicaments que prennent les patients, en particulier les hypolipidémiants comme les statines. Les hypolipidémiants agissent en inhibant la HMG-CoA réductase, réduisant ainsi la biosynthèse du cholestérol. Habituellement, les statines sont bien tolérées et moins de 0,5 % des myonécroses cliniquement significatives associées aux statines se manifestent par une faiblesse et des taux élevés de CPK. La toxicité musculaire associée aux statines comprend un large spectre de manifestations allant de la simple myalgie (caractérisée uniquement par une douleur musculaire) à la myopathie ou à la myosite (qui associe également des taux de CPK élevés, supérieurs à 10 fois la limite supérieure de la normale). Des symptômes musculaires légers tels que des myalgies apparaissent chez un pourcentage égal de patients traités par statines et par placebo . Dans tous ces cas, les symptômes disparaissent après l’arrêt des statines.
Dans notre cas, le diagnostic initial était une myopathie induite par les statines, nous avons donc arrêté les statines, ce qui a entraîné une amélioration des symptômes et une normalisation des CPK. Cependant, comme la patiente avait besoin d’un médicament hypolipidémiant, on a décidé de la mettre sous statine hydrophile, comme la pravastatine. La sensibilité à une statine par rapport à une autre est basée sur leurs propriétés lipophiles, comme l’atorvastatine, ou hydrophiles. Les statines lipophiles sont plus toxiques que les statines hydrophiles (rosuvastatine et pravastatine). Cela s’explique par la capacité des statines hydrophiles à être activement transportées dans les hépatocytes en exprimant le polypeptide de transport anionique organique 1B1 qui régule l’absorption hépatique. Ainsi, les statines lipophiles diffusent dans les cellules non hépatocytaires telles que les myocytes . En outre, la pravastatine est l’une des statines qui ne sont pas métabolisées par le CYP3A4. Ces mécanismes expliquent la myopathie induite par les statines.
Dans notre cas, après avoir réexposé la patiente à une statine » plus sûre « , ses myalgies se sont aggravées et les taux de CPK se sont révélés très élevés. Par conséquent, on a soupçonné une myopathie inflammatoire et un bilan plus détaillé a été effectué.
La différenciation entre les cinq types de myopathies inflammatoires nécessite une approche par étapes qui comprend la vérification des niveaux de CPK, l’obtention d’un EMG, suivi d’une IRM et finalement la réalisation d’une biopsie musculaire.
Contrairement à la myalgie ou à la myopathie, la myopathie nécrosante auto-immune (NAM) est une affection très rare qui n’est pas toujours associée à la prise de statines et qui représente 19 % de toutes les myopathies inflammatoires . La NAM associée aux statines peut également se manifester par une dysphagie, des arthralgies ou des phénomènes de Raynaud. Il existe plusieurs autres causes de NAM en dehors des médicaments hypocholestérolémiants, comme les syndromes paranéoplasiques (les types de cancer les plus courants associés sont le cancer du poumon, du rein, du sein et de l’ovaire), les maladies du tissu conjonctif et l’infection par le VIH .
L’EMG dans la NAM est caractérisé uniquement par des unités myopathiques actives, et la biopsie musculaire montre la présence de fibres nécrotiques, de fibres en régénération sans cellules inflammatoires significatives, et une régulation ascendante diffuse ou focale de l’expression du CMH de classe I . L’évaluation des auto-anticorps peut également être utile mais les anticorps anti-HMG-CoA réductase ne sont pas sensibles et peuvent être présents chez les patients qui n’ont pas été exposés aux statines .
Une importance dans le diagnostic de la NAM est l’identification de l’auto-anticorps anti-particule de reconnaissance du signal (SRP) et de l’auto-anticorps 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA réductase (HMGCR) . Ces anticorps ont été identifiés chez 60% des patients diagnostiqués avec la NAM . Une étude réalisée par Allenbach et al. a signalé une maladie plus grave chez les patients anti-SRP-positifs que chez les patients anti-HMGCR-positifs. Cependant, les derniers rapports soulèvent la question de savoir si ces anticorps pourraient avoir un rôle protecteur plutôt que pathogène. SRP et HMGCR sont impliqués dans la synthèse des protéines, ce qui peut donc expliquer un processus de régénération des myofibres plutôt que leur destruction . Quoi qu’il en soit, ces anticorps peuvent être utiles pour diagnostiquer la MNA mais ne constituent pas la pièce fondamentale du diagnostic.
Nous n’avons pu évaluer que les anticorps de la myosite pour notre patiente puisqu’elle n’avait pas les moyens de payer le test des anticorps anti-HMG-CoA réductase.
Une étude réalisée en 2010 a montré que, parmi tous les troubles musculaires inflammatoires, 82% des patients atteints de myopathie nécrosante ont été préalablement exposés aux statines par rapport au patient atteint de dermatomyosite (18%), de polymyosite (24%) et de myosite à corps d’inclusion (38%) .
Un dépistage du cancer a également été effectué dans notre cas. La coloscopie, la mammographie et le scanner thorax/abdomen/bassin étaient tous négatifs.
Le mécanisme par lequel les statines peuvent provoquer une myopathie nécrosante auto-immune est supposé être dû à la surexpression de l’HMG-CoA réductase chez la majorité des patients présentant l’allèle HLA de classe II DRB111 : 01 . Des études ont montré que les personnes présentant cet allèle développent des anticorps anti-HMG-CoA réductase. Ce phénomène est observé même chez les patients qui n’ont pas été exposés aux statines. L’expression de l’HMG-CoA réductase est nettement accrue lorsque les cellules sont exposées aux statines et également dans les myocytes en régénération. De plus, on part du principe que la MCH-I est régulée à la hausse et que les statines induisent une myopathie auto-immune . Tout cela suggère que la NAM induite par les statines est une pathologie distincte de la myopathie autolimitée induite par les statines.
Etant une entité rare, il n’y a pas beaucoup de rapports de cas qui peuvent différencier la réponse auto-immune chez les patients prenant des statines hydrophiles par rapport aux statines lipophiles. Quoi qu’il en soit, comme nous avons pu le prouver, même le fait de remettre les patients au défi avec un type de statine « plus sûr » n’a pas d’effet bénéfique sur les symptômes musculaires. Les statines doivent être arrêtées et un traitement immunosuppresseur doit être mis en place pour obtenir une amélioration des symptômes du patient.
Le traitement doit être agressif et initié dès que le diagnostic est confirmé. Les stéroïdes, le méthotrexate et, dans les cas graves, les IgIV peuvent modifier le pronostic de cette maladie. La thérapie par IgIV a été initialement introduite pour le traitement des maladies immunodéficitaires primaires, mais elle a ensuite été utilisée pour cibler l’auto-immunité également. Le mécanisme par lequel elle exerce des effets anti-inflammatoires n’est pas encore totalement compris, mais on sait que les doses pour le traitement des affections inflammatoires sont quatre à cinq fois plus élevées que pour celles utilisées pour le remplacement .
L’administration d’IgIV aide à améliorer le processus d’auto-immunité par différents mécanismes tels que la diminution des niveaux de cytokines, le blocage de l’inflammation et la diminution de la saturation en IgG, augmentant ainsi les niveaux d’IgG dans la circulation.
Après une seule perfusion d’IgIV, les symptômes de notre patiente se sont nettement améliorés et ses niveaux de CPK sont revenus à la normale, ce qui prouve que cette approche est un succès.
5. Conclusion
Notre rapport de cas révèle une entité rare, le NAM souvent confondu avec la myalgie induite par les statines. Le premier réflexe a été d’arrêter le médicament incriminé pour le soulager. Le plus souvent, c’est la solution. Cependant, après avoir réexposé le patient à une statine différente qui provoquera une récurrence des symptômes, nous encourageons les médecins à obtenir un bilan plus détaillé car cela pourrait changer le pronostic de la maladie du patient.
Conflits d’intérêts
Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflits d’intérêts concernant la publication de cet article.