Il est généralement admis que le délire de Capgras a une base complexe et organique causée par des dommages structurels aux organes et peut être mieux compris en examinant les dommages neuroanatomiques associés au syndrome.
Dans l’un des premiers articles à considérer la base cérébrale du délire de Capgras, Alexander, Stuss et Benson ont souligné en 1979 que le trouble pourrait être lié à une combinaison de dommages au lobe frontal causant des problèmes de familiarité et de dommages à l’hémisphère droit causant des problèmes de reconnaissance visuelle.
D’autres indices sur les causes possibles du délire de Capgras ont été suggérés par l’étude de patients victimes de lésions cérébrales qui avaient développé une prosopagnosie. Dans cette condition, les patients sont incapables de reconnaître consciemment les visages, bien qu’ils soient capables de reconnaître d’autres types d’objets visuels. Cependant, une étude de 1984 de Bauer a montré que même si la reconnaissance consciente des visages était altérée, les patients atteints de cette condition présentaient une excitation autonome (mesurée par une mesure de réponse cutanée galvanique) aux visages familiers, ce qui suggère qu’il existe deux voies de reconnaissance des visages – une consciente et une inconsciente.
Dans un article publié en 1990 dans le British Journal of Psychiatry, les psychologues Hadyn Ellis et Andy Young ont émis l’hypothèse que les patients atteints du délire de Capgras pouvaient avoir une « image miroir » ou une double dissociation de la prosopagnosie, en ce sens que leur capacité consciente à reconnaître les visages était intacte, mais qu’ils pouvaient avoir des dommages au système qui produit l’excitation émotionnelle automatique aux visages familiers. Cela pourrait conduire à l’expérience de reconnaître quelqu’un tout en sentant que quelque chose n’est pas « tout à fait correct » chez lui. En 1997, Ellis et ses collègues ont publié une étude portant sur cinq patients atteints du délire de Capgras (tous diagnostiqués schizophrènes) et ont confirmé que, bien qu’ils puissent reconnaître consciemment les visages, ils ne présentaient pas la réponse normale d’excitation émotionnelle automatique. Le même faible niveau de réponse autonome a été montré en présence d’inconnus. Young (2008) a émis l’hypothèse que cela signifie que les patients atteints de la maladie ressentent une « perte » de familiarité, et non un « manque » de familiarité. D’autres études mesurant les réponses cutanées galvaniques (GSR) aux visages apportent des preuves supplémentaires de cette explication. Un patient souffrant du délire de Capgras a montré une réduction des GSR aux visages malgré une reconnaissance normale des visages. Cette théorie pour les causes du délire de Capgras a été résumée dans Trends in Cognitive Sciences en 2001.
William Hirstein et Vilayanur S. Ramachandran ont rapporté des résultats similaires dans un article publié sur le cas unique d’un patient atteint de délire de Capgras après une lésion cérébrale. Ramachandran a dépeint ce cas dans son livre Phantoms in the Brain et en a fait un exposé lors de la conférence TED 2007. Étant donné que le patient était capable de ressentir des émotions et de reconnaître des visages, mais qu’il ne pouvait pas ressentir d’émotions en reconnaissant des visages familiers, Ramachandran émet l’hypothèse que l’origine du syndrome de Capgras est une déconnexion entre le cortex temporal, où les visages sont habituellement reconnus (voir lobe temporal), et le système limbique, impliqué dans les émotions. Plus précisément, il insiste sur la déconnexion entre l’amygdale et le cortex inférotemporal.
En 2010, Hirstein a révisé cette théorie pour expliquer pourquoi une personne atteinte du syndrome de Capgras aurait la réaction particulière de ne pas reconnaître une personne familière. Hirstein a expliqué la théorie comme suit :
mon hypothèse actuelle sur Capgras, qui est une version plus spécifique de la position antérieure que j’ai prise dans l’article de 1997 avec V. S. Ramachandran. Selon mon approche actuelle, nous représentons les personnes que nous connaissons bien avec des représentations hybrides contenant deux parties. Une partie les représente extérieurement : leur apparence, leur son, etc. L’autre partie les représente intérieurement : leur personnalité, leurs croyances, leurs émotions caractéristiques, leurs préférences, etc. Le syndrome de Capgras survient lorsque la partie interne de la représentation est endommagée ou inaccessible. Cela donne l’impression d’une personne qui a l’air bien à l’extérieur, mais qui semble différente à l’intérieur, c’est-à-dire un imposteur. Cela donne une explication beaucoup plus spécifique qui correspond bien à ce que disent réellement les patients. Elle corrige un problème de l’hypothèse précédente en ce sens qu’il existe de nombreuses réponses possibles à l’absence d’une émotion à la vue de quelqu’un.
En outre, Ramachandran suggère une relation entre le syndrome de Capgras et une difficulté plus générale à relier des souvenirs épisodiques successifs en raison du rôle crucial que joue l’émotion dans la création des souvenirs. Comme le patient ne pouvait pas associer souvenirs et sentiments, il croyait que les objets d’une photographie étaient nouveaux à chaque visionnement, même s’ils auraient normalement dû évoquer des sentiments (par exemple, une personne proche de lui, un objet familier, ou même lui-même). D’autres, comme Merrin et Silberfarb (1976), ont également proposé des liens entre le syndrome de Capgras et des déficits dans certains aspects de la mémoire. Ils suggèrent qu’une personne importante et familière (le sujet habituel du délire) possède de nombreuses couches de souvenirs visuels, auditifs, tactiles et expérientiels qui lui sont associés, de sorte que le délire de Capgras peut être compris comme une défaillance de la constance de l’objet à un niveau perceptif élevé.
Le plus probable est qu’il faut plus qu’une simple déficience de la réponse automatique à l’excitation émotionnelle pour former le délire de Capgras, car le même schéma a été rapporté chez des patients ne présentant aucun signe de délire. Ellis a suggéré qu’un deuxième facteur explique pourquoi cette expérience inhabituelle se transforme en une croyance délirante ; ce deuxième facteur serait une déficience du raisonnement, bien qu’aucune déficience définitive n’ait été trouvée pour expliquer tous les cas. Beaucoup ont plaidé pour l’inclusion du rôle de la phénoménologie du patient dans les modèles explicatifs du syndrome de Capgras afin de mieux comprendre les mécanismes qui permettent la création et le maintien des croyances délirantes.
Le syndrome de Capgras a également été lié à la paramnésie réduplicative, un autre syndrome de mauvaise identification délirante dans lequel une personne croit qu’un lieu a été dupliqué ou déplacé. Ces deux syndromes étant fortement associés, il a été proposé qu’ils affectent des zones similaires du cerveau et aient donc des implications neurologiques similaires. On sait que la paramnésie redondante affecte le lobe frontal, et l’on pense donc que le syndrome de Capgras est également associé au lobe frontal. Même si le dommage ne touche pas directement le lobe frontal, une interruption des signaux entre d’autres lobes et le lobe frontal pourrait entraîner le syndrome de Capgras.