Abstract
Statiinit ovat tunnettuja siitä, että ne aiheuttavat myalgiaa ja joskus lievää CPK:n (kreatiinifosfokinaasi) nousua. Tässä esittelemme tapauksen, jossa kyseessä oli statiinien aiheuttama nekrotisoiva autoimmuunimyopatia. Potilas sai atorvastatiinihoitoa noin kuusi vuotta, ennen kuin hänellä alkoi esiintyä myalgiaa ja lievää CPK:n nousua, joka korjaantui hoidon lopettamisen jälkeen. Koska hänen kardiovaskulaarinen riskinsä oli suuri ja hänellä oli hyperkolesterolemia, kolme kuukautta CPK-arvojen normalisoitumisen jälkeen hänelle annettiin uudelleen pravastatiinia. Muutamaa kuukautta myöhemmin hänellä ilmeni jälleen voimakasta myalgiaa, heikkoutta ja kohonneita CPK-arvoja. Näin ollen lääkitys lopetettiin, ja hänelle tehtiin laaja tutkimus mahdollisten tulehduksellisten myopatioiden syiden selvittämiseksi, jolloin paljastui nekrotisoiva autoimmuunimyopatia. Tapausselostuksemme tarjoaa erinomaisen lähteen lihasperäisen autoimmuunisairauden ”tunnistusmalleista”, joita voidaan helposti erehtyä pitämään lääkkeen yleisenä sivuvaikutuksena.
1. Johdanto
Statiiniin liittyvä myopatia eli myalgia on hyvin tunnettu lipidejä alentavien aineiden sivuvaikutus. Yleensä lääkkeen lopettamisen jälkeen oireet lievittyvät, ja potilaille voidaan antaa uudelleen toinen statiini. Harvoissa tapauksissa myalgian oireet eivät kuitenkaan lievity statiinien lopettamisen jälkeen. Siksi esittelemme tapausselostuksen harvinaisesta autoimmuunitilasta, jonka statiinit voivat aiheuttaa. Esittelemme, miten tärkeää on tunnistaa kliiniset ilmenemismuodot ja laboratoriomuutokset, jotka voivat johtaa oikeaan diagnoosiin. Tapausselostuksemme perimmäinen opetuksellinen arvo on korostaa lähestymistapaa näiden potilaiden hoidossa ja selvittää, milloin ja/tai onko turvallisempaa altistaa heidät muunlaisille statiineille.
Nekrotisoiva autoimmuunimyopatia (NAM) eroaa muista tulehduksellisista prosesseista akuutin alkaneen proksimaalisen lihasheikkouden perusteella, johon liittyy erittäin korkea (yli 50-kertainen normaalin ylärajaan nähden) CPK-taso . Siksi kliininen kuva, CPK-pitoisuudet, EMG ja magneettikuvaus lihaksista ovat tärkeitä vaiheita arvioitaessa potilasta, jolla on myalgiaa. Kun epäilys kuitenkin säilyy, vain lihasbiopsia on kultainen standardi diagnoosin selvittämisessä.
2. Tapauksen esittely
67-vuotias afroamerikkalainen nainen, jonka aiemmassa sairaushistoriassa oli todettu tyypin 2 insuliiniriippuvainen diabetes mellitus, verenpainetauti, hyperkolesterolemia, vaikea vasemman olkapään nivelrikko, keskivaikea lannerangan degeneratiivinen välilevysairaus, kihti, krooninen munuaissairaus, vaihe III, ja krooninen haimatulehdus, ohjattiin reumatologian erikoislääkärin vastaanotolle, koska hän valitteli heikotusta yläraajojensa lähilihaksissa noin kuukauden ajan. Häntä hoidettiin atorvastatiinilla hyperkolesterolemian vuoksi viimeiset 6 vuotta. Atorvastatiinihoito lopetettiin statiinien aiheuttaman myopatian vaaran vuoksi kuukautta ennen hänen vastaanottokäyntiään. Atorvastatiinin lopettamisen aikoihin potilas kuvaili flunssan kaltaisia oireita (matala kuume, myalgia, nivelkipu ja nuha). Atorvastatiinihoidon aikana CPK-arvot olivat lähtötilanteessa 230 mg/dl, ja korkein arvo oli 529 mg/dl hoidon lopettamishetkellä (kuva 1).
Hänen CPK-arvonsa toistettiin 20 päivää myöhemmin, ja se oli noussut 720 mg/dl:aan. Potilas otettiin vastaan reumapoliklinikalla viikon kuluessa. Ensiarvion yhteydessä potilaan pääasiallinen vaiva oli oikean olkapään kipu, joka säteili niskaan, oikeaan ranteeseen ja sormiin. Subjektiivisesta heikkoudesta huolimatta hänen proksimaalisten ja distaalisten yläraajojen lihasten voimat olivat 5/5. Hän kertoi ajoittain nielemisvaikeuksista ja valoherkkyydestä, mutta kiisti alaraajojen heikkouden tai vaikeudet nousta tuolilta, ihottumat, suun ja nenän haavaumat, Raynaud’n ilmiön tai hengenahdistuksen.
Fyysinen tutkimus viittasi oikean olkapään impingement-oireyhtymään (merkittävästi alentunut liikelaajuus, positiiviset Neerin ja Hawkinsin testit, anterofleksio 90°, alentunut abduktio, adduktio, sisä- ja ulkorotaatio), ja oikean ranteen tutkimuksessa oli havaittavissa lievää turvotusta, rajoittunutta liikelaajuutta ja arkuutta tunnusteltaessa. Vasemman olkapään ja ranteen tutkimukset olivat merkitsemättömiä. Kaulan taivutus- ja ojennustutkimus oli normaali. Alaraajojen tutkimuksessa todettiin 5/5 voimaa; potilas pystyi nousemaan tuolista työntämättä itseään ulos.
Laboratoriotutkimuksissa todettiin normosyyttinen anemia, lievästi kohonnut BUN, CRP 2.5 mg/l ja CPK-pitoisuus 720 mg/dl.
Röntgenkuvat otettiin, ja ne viittasivat oikean olkapään vaikeaan degeneratiiviseen nivelrikkoon, oikean ranteen ja polven kondrokalsinoosiin ja diffuusiin osteopeniaan.
Potilaan anamneesissa esiintyneen kihdin ja CKD:n vuoksi tehtiin alustava diagnoosi mahdollisesta kristallien aiheuttamasta artropatiasta.
Potilaalle annettiin steroidipistos oikeaan olkapäähän, ja hänelle aloitettiin lyhyt prednisonin annostelu, jonka jälkeen hänen oireensa korjaantuivat täysin kahdessa viikossa.
Kahden kuukauden seurannassa hän oli oireeton ja CPK-arvot olivat normaalit (145 mg/dl).
Kardiovaskulaarisen riskin ollessa suuri ja kolesteroliarvojen ollessa korkeat päätettiin potilaalle antaa uudelleen toinen statiini. Tällä kertaa hänelle aloitettiin uudelleen pravastatiinihoito. 3 kuukauden kuluttua CPK-arvot olivat pysyvästi normaalit, ja hän oli oireeton.
Kolmen kuukauden pravastatiinihoidon jälkeen potilaalla ilmeni toistuvaa myalgiaa ylä- mutta myös alaraajojen proksimaalisissa lihaksissa. CPK-arvot nousivat jälleen 586 mg/dl:aan, ja laskeumanopeus (ESR) oli 51 mm/h (kuva 2). Pravastatiini lopetettiin.
Myosiittipaneeli otettiin, ja se oli negatiivinen kaikkien vasta-aineiden osalta (taulukko 1). Anti-HMG-CoA-reduktaasin vasta-ainetta ei testattu, koska potilaalla ei ollut varaa testin kustannuksiin.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Sen vuoksi tehtiin EMG, jossa todettiin perifeerinen sensorinen neuropatia mutta ei merkkejä myopatiasta. Oikean olkaluun magneettikuvaus tehtiin, ja siinä todettiin pieni bursaalinen effuusio, vaikea nivelrikko, kiertäjäkalvosimen repeämä, vakava luutumiskato, subscapularisjänteen vakava tendinoosi ja supraspinatuksen jänteen kokopaksuinen repeämä, mutta ei lihasturvotusta. Potilas ohjattiin neurologiaan lihasheikkouden arvioimiseksi.
Sen vuoksi, että hänen esityksensä ei sopinut neurologiseen sairauteen ja hänen CPK-arvonsa nousi edelleen 1400 mg/dl:iin, teimme päätöksen lihasbiopsian ottamisesta. Patologinen raportti vastasi tulehduksellista nekrotisoivaa myopatiaa (intrafaskulaarinen tulehdus, johon liittyy lihasatrofiaa, tulehdus on pääasiassa intrafaskulaarinen ja siinä on aktiivisesti nekroottisia lihassäikeitä) (kuvat 3 ja 4).
3. Hoito
Prednisoni 1 mg/kg/vrk aloitettiin, ja hänen oireensa paranivat minimaalisesti; CPK-arvot alkoivat kuitenkin laskea, mutta ne eivät normalisoituneet kuukauden hoidon jälkeen. Metotreksaattia lisättiin steroidia säästäväksi aineeksi, ja sitä lisättiin asteittain 20 mg:aan viikossa seuraavien kahden kuukauden aikana. Prednisonia ei voitu vähentää, koska hänen ylä- ja alaraajoissaan esiintyi jatkuvasti voimakasta myalgiaa ja CPK-arvot olivat koholla (960 IU/L). Suonensisäinen immunoglobuliinihoito (IVIG) aloitettiin (annos: 1 gramma kahtena peräkkäisenä päivänä). Kuukauden kuluttua ensimmäisestä IVIG-infuusiosta CPK-arvot normalisoituivat ja potilaan kliininen tila parani merkittävästi. Hoitoa prednisonilla, metotreksaatilla ja IVIG:llä jatketaan.
4. Keskustelu
Seerumin kreatiinikinaasin (CPK) arviointi on tärkeä vaihe arvioitaessa potilasta, joka valittaa myalgiaa tai heikkoutta. CPK-tasot vaihtelevat rodun, sukupuolen, iän ja lihasmassan mukaan. Korkeampia pitoisuuksia todettiin miehillä ja afroamerikkalaisilla. CDC:n tukemassa National Health and Nutrition Examination Survey -tutkimuksessa tehdyssä tutkimuksessa ehdotetaan, että rotujen väliset erot eivät selity lihasmassalla vaan CPK:n erilaisella tuotannolla tai puhdistumisella. CPK:n mediaanipitoisuus on korkeampi afroamerikkalaisilla miehillä (135 U/L) ja afroamerikkalaisilla naisilla (73 U/L), valkoisilla miehillä (64 U/L) ja valkoisilla naisilla (42 U/L) sekä latinalaisamerikkalaisilla miehillä (69 U/L) ja latinalaisamerikkalaisilla naisilla (48 U/L). Näin ollen afroamerikkalaisena potilaallamme oli suuri riski saada mediaania korkeammat CPK-pitoisuudet.
Vihjeitä, jotka voivat johtaa meidät kohonneeseen CPK-pitoisuuteen liittyvän myalgian syyn jäljille, on muun muassa potilaiden käyttämien lääkkeiden huolellinen tarkastelu, erityisesti lipidejä alentavien lääkkeiden, kuten statiinien, tarkistus. Lipidejä alentavat aineet vaikuttavat estämällä HMG-CoA-reduktaasia, mikä vähentää kolesterolin biosynteesiä. Yleensä statiinit ovat hyvin siedettyjä, ja alle 0,5 prosentilla potilaista niihin liittyvä kliinisesti merkittävä myonekroosi ilmenee heikkoutena ja kohonneina CPK-pitoisuuksina. Statineihin liittyvään lihastoksisuuteen kuuluu laaja kirjo ilmenemismuotoja yksinkertaisesta myalgiasta (jolle on ominaista vain lihaskipu) myopatiaan tai myosiittiin (johon liittyy myös kohonnut CPK-pitoisuus, joka on yli 10-kertainen normaalin ylärajaan verrattuna). Lieviä lihasoireita, kuten myalgiaa, esiintyy yhtä suurella osalla statiini- ja plasebohoitoa saaneista potilaista. Kaikissa näissä tapauksissa oireet lievittyvät, kun statiinit lopetetaan.
Tapauksessamme alkuperäinen diagnoosi oli statiinien aiheuttama myopatia, joten lopetimme statiinien käytön, mikä johti oireiden paranemiseen ja CPK-arvojen normalisoitumiseen. Koska potilas kuitenkin tarvitsi lipidejä alentavaa lääkitystä, päätettiin aloittaa hänelle hydrofiilinen statiini, kuten pravastatiini. Herkkyys yhdelle statiinille verrattuna toiseen perustuu niiden lipofiilisiin, kuten atorvastatiini, tai hydrofiilisiin ominaisuuksiin. Lipofiiliset statiinit ovat myrkyllisempiä kuin hydrofiiliset (rosuvastatiini ja pravastatiini). Tämä selittyy hydrofiilisten statiinien kyvyllä kulkeutua aktiivisesti hepatosyyteihin ilmentämällä orgaanista anionista kuljetuspolypeptidiä 1B1, joka säätelee maksan sisäänottoa. Siten lipofiiliset statiinit diffundoituvat muihin kuin hepatosyyttisoluihin, kuten myosyytteihin . Lisäksi pravastatiini on yksi niistä statiineista, joita CYP3A4 ei metaboloi . Nämä mekanismit selittävät statiinien aiheuttaman myopatian.
Tapauksessamme sen jälkeen, kun potilaalle oli annettu uudelleen ”turvallisempaa” statiinia, hänen myalgiansa paheni, ja CPK-pitoisuudet todettiin hyvin korkeiksi. Siksi epäiltiin tulehduksellista myopatiaa ja tehtiin yksityiskohtaisempi tutkimus.
Viiden tulehduksellisen myopatian tyypin erottaminen toisistaan edellyttää vaiheittaista lähestymistapaa, johon kuuluu CPK-pitoisuuksien tarkistaminen, EMG:n ottaminen, sen jälkeen magneettikuvaus ja viime kädessä lihasbiopsian ottaminen.
Toisin kuin myalgia tai myopatia, autoimmuuninen nekrotisoiva myopatia (NAM) on hyvin harvinainen tila, joka ei aina liity statiinien käyttöön, ja se muodostaa 19 prosenttia kaikista tulehduksellisista myopatioista . Statineihin liittyvään NAM:ään voi liittyä myös nielemisvaikeuksia, niveltulehduksia tai Raynaud’n ilmiöitä . Kolesterolia alentavien lääkkeiden lisäksi on useita muita syitä NAM:n syntyyn, kuten paraneoplastiset oireyhtymät (yleisimmät syöpätyypit, joihin NAM liittyy, ovat keuhko-, munuais-, rinta- ja munasarjasyöpä), sidekudossairaudet ja HIV-infektio .
EMG:ssä NAM:ssä on tyypillistä vain aktiiviset myopaattiset yksiköt, ja lihasbiopsiassa on havaittavissa nekroottisia kuituja, regeneroivia kuituja, joissa ei ole merkittävää määrää tulehduksentuottavia soluja, eikä diffuusia tai fokaalista MHC-luokkaa I ilmentävän ilmentymiskuvan kohoasentoa . Autovasta-aineiden arvioinnista voi myös olla apua, mutta HMG-CoA-reduktaasin vasta-aineet eivät ole herkkiä, ja niitä voi esiintyä potilailla, jotka eivät ole altistuneet statiineille .
NAM:n diagnosoinnissa tärkeää on signaalintunnistuspartikkelin vasta-aineen (SRP) ja 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-CoA-reduktaasin (HMGCR) vasta-aineen tunnistaminen . Nämä vasta-aineet on tunnistettu 60 prosentilla potilaista, joilla on diagnosoitu NAM . Allenbachin ja muiden tekemässä tutkimuksessa raportoitiin, että anti-SRP-positiivisilla potilailla tauti oli vaikeampi kuin anti-HMGCR-positiivisilla potilailla. Viimeisimmät raportit herättävät kuitenkin kysymyksen siitä, että näillä vasta-aineilla saattaa olla pikemminkin suojaava kuin patogeeninen rooli. SRP ja HMGCR osallistuvat proteiinisynteesiin, mikä voi siten selittää myofibereiden uudistumisprosessin tuhoutumisen sijaan . Niin tai näin, nämä vasta-aineet voivat olla hyödyllisiä NAM:n diagnosoinnissa, mutta ne eivät ole diagnoosin peruspalikka.
Voimme arvioida potilaamme osalta vain myosiittivasta-aineet, koska hänellä ei ollut varaa maksaa anti-HMG-CoA-reduktaasin vasta-ainetestausta.
Vuonna 2010 tehty tutkimus osoitti, että kaikista tulehduksellisista lihassairauksista 82 % nekrotisoivaa myopatiaa sairastavista potilaista oli aiemmin altistunut statiineille verrattuna potilaisiin, joilla oli dermatomyosiitti (18 %), polymyosiitti (24 %) ja inkluusiokehomyosiitti (38 %) .
Tapauksessamme suoritettiin myös syöpäseulonta. Kolonoskopia, mammografia ja rintakehän/vatsan/lantion tietokonetomografia olivat kaikki negatiivisia.
Mekanismin, jolla statiinit voivat aiheuttaa autoimmuunin nekrotisoivaa myopatiaa, oletetaan johtuvan HMG-CoA-reduktaasin yliekspressiosta suurimmalla osalla potilaista, joilla on luokan II HLA-alleeli DRB111 : 01 . Tutkimukset ovat osoittaneet, että henkilöt, joilla on tämä alleeli, kehittävät HMG-CoA-reduktaasin vasta-aineita. Tämä on havaittu jopa potilailla, jotka eivät ole altistuneet statiineille. HMG-CoA-reduktaasin ilmentyminen lisääntyy selvästi, kun solut altistuvat statiineille, ja myös uudistuvissa myosyytteissä. Lähtökohtana on myös se, että MCH-I on säännelty, ja statiinit aiheuttavat autoimmuunimyopatian . Kaikki nämä viittaavat siihen, että statiinien aiheuttama NAM on erillinen patologia, joka eroaa itsestään rajoittuvasta statiinien aiheuttamasta myopatiasta.
Harvinaisena yksikkönä ei ole monia tapausraportteja, joissa voitaisiin erottaa hydrofiilisiä ja lipofiilisiä statiineja käyttävien potilaiden autoimmuunivaste. Joka tapauksessa, kuten pystyimme osoittamaan, edes potilaiden uudelleenkutsuminen ”turvallisemmalla” statiinityypillä ei hyödytä lihasoireiden suhteen. Statiinit on lopetettava, ja immunosuppressiivinen hoito on aloitettava, jotta potilaan oireet paranisivat.
Hoidon on oltava aggressiivista, ja se on aloitettava heti diagnoosin varmistuttua. Steroidit, metotreksaatti ja vaikeissa tapauksissa IVIG voivat muuttaa tämän taudin ennustetta. IVIG-hoito otettiin alun perin käyttöön primaaristen immuunipuutostautien hoitoon, mutta sittemmin sitä on käytetty myös autoimmuniteetin hoitoon. Mekanismia, jolla se vaikuttaa tulehdusta ehkäisevästi, ei vielä täysin tunneta, mutta tiedetään, että tulehdustilojen hoidossa käytettävät annokset ovat neljä-viisi kertaa suuremmat kuin korvaushoidossa käytettävät annokset.
IVIG:n antaminen auttaa parantamaan autoimmuniteettiprosessia eri mekanismeilla, kuten vähentämällä sytokiinitasoja, estämällä tulehdusta ja vähentämällä IgG-kyllästymistä, jolloin IgG-pitoisuudet verenkierrossa kasvavat .
Potilaamme oireet ovat parantuneet selvästi yhden IVIG-infuusion jälkeen, ja hänen CPK-pitoisuutensa ovat palanneet takaisin normaaleiksi, mikä osoittaa lähestymistavan onnistuneen.
5. Johtopäätös
Tapauskertomuksemme paljastaa harvinaisen kokonaisuuden, NAM:n, joka usein erehdytään pitämään statiinien aiheuttamana myalgiana. Ensimmäinen vaisto oli lopettaa rikkoneen lääkkeen käyttö lievittääkseen. Useimmiten tämä on ratkaisu. Kuitenkin sen jälkeen, kun potilas on altistunut uudelleen eri statiinille, joka aiheuttaa oireiden uusiutumisen, kehotamme lääkäreitä hankkimaan tarkemman selvityksen, sillä se voi muuttaa potilaan taudin ennustetta.
Esintressiristiriidat
Tekijät ilmoittavat, ettei tämän artikkelin julkaisemiseen liittyen ole eturistiriitoja.