Yleisesti ollaan yhtä mieltä siitä, että Capgrasin harhaluulolla on monimutkainen ja orgaaninen perusta, joka johtuu elinten rakenteellisista vaurioista, ja sitä voidaan ymmärtää paremmin tutkimalla oireyhtymään liittyviä neuroanatomisia vaurioita.
Yksi ensimmäisistä Capgrasin harhan aivoperustaa pohtineista artikkeleista Alexander, Stuss ja Benson huomauttivat vuonna 1979, että häiriö saattaa liittyä yhdistelmään, jossa otsalohkovaurio aiheuttaa ongelmia tuttuuden kanssa ja oikean aivopuoliskon vaurio aiheuttaa ongelmia visuaalisen tunnistamisen kanssa.
Ylimääräisiä johtolankoja Capgrasin harhan mahdollisista syistä saatiin tutkimuksesta, jossa tutkittiin aivovammautuneita potilasta, joille oli kehittynyt prosopagnosia. Tässä tilassa potilaat eivät kykene tietoisesti tunnistamaan kasvoja, vaikka pystyvätkin tunnistamaan muunlaisia visuaalisia kohteita. Bauerin vuonna 1984 tekemä tutkimus osoitti kuitenkin, että vaikka tietoinen kasvojen tunnistaminen oli heikentynyt, potilaat, joilla oli tämä sairaus, osoittivat autonomista kiihottumista (mitattuna galvaanisella ihoreaktiomittauksella) tutuille kasvoille, mikä viittaa siihen, että kasvojen tunnistamiseen on kaksi reittiä – yksi tietoinen ja yksi tiedostamaton.
British Journal of Psychiatry -lehdessä vuonna 1990 julkaistussa artikkelissa psykologit Hadyn Ellis ja Andy Young esittivät hypoteesin, että Capgras-harhaa sairastavilla potilailla voi olla prosopagnosian ”peilikuvana” tai kaksoisdissosiaatio, sillä heidän tietoinen kykynsä tunnistaa kasvoja oli ehjä, mutta heillä saattoi olla vaurioita järjestelmässä, joka tuottaa automaattista emotionaalista kiihottumista tuttuihin kasvoihin. Tämä saattaa johtaa siihen, että he tunnistavat jonkun henkilön, mutta tuntevat samalla, ettei hänessä ole jotain ”aivan oikein”. Vuonna 1997 Ellis ja hänen kollegansa julkaisivat tutkimuksen viidestä Capgrasin harhaa sairastavasta potilaasta (joilla kaikilla oli diagnosoitu skitsofrenia) ja vahvistivat, että vaikka he pystyivät tietoisesti tunnistamaan kasvot, heillä ei ollut normaalia automaattista tunnereaktiota. Sama vähäinen autonominen vaste ilmeni myös vieraiden ihmisten läsnä ollessa. Young (2008) on esittänyt teorian, jonka mukaan tämä tarkoittaa, että tautia sairastavat potilaat kokevat tuttuuden ”häviämistä”, ei sen ”puuttumista”. Lisänäyttöä tälle selitykselle saadaan muista tutkimuksista, joissa mitattiin galvaanisia ihoreaktioita (GSR) kasvoihin. Capgras-harhaa sairastavalla potilaalla havaittiin vähentyneitä GSR-arvoja kasvojen suhteen, vaikka kasvojen tunnistaminen oli normaalia. Tämä teoria Capgras-harhan syistä tiivistettiin Trends in Cognitive Sciences -lehdessä vuonna 2001.
William Hirstein ja Vilayanur S. Ramachandran raportoivat samankaltaisista havainnoista artikkelissa, joka julkaistiin yhdestä tapauksesta, joka koski potilasta, jolla oli Capgras-harha aivovamman jälkeen. Ramachandran kuvasi tätä tapausta kirjassaan Phantoms in the Brain ja piti siitä puheen TED 2007 -tapahtumassa. Koska potilas kykeni tuntemaan tunteita ja tunnistamaan kasvoja, mutta ei tuntenut tunteita tunnistaessaan tuttuja kasvoja, Ramachandran esittää hypoteesin, jonka mukaan Capgrasin oireyhtymän taustalla on katkos ohimoaivokuoren, jossa kasvot yleensä tunnistetaan (ks. ohimolohko), ja tunteisiin osallistuvan limbisen järjestelmän välillä. Tarkemmin sanottuna hän korostaa yhteyden katkeamista amygdalan ja inferotemporaalisen aivokuoren välillä.
Hirstein tarkisti tätä teoriaa vuonna 2010 selittääkseen, miksi Capgrasin oireyhtymää sairastavalla henkilöllä olisi erityinen reaktio olla tunnistamatta tuttua henkilöä. Hirstein selitti teoriaa seuraavasti:
Nykyhypoteesini Capgras-oireyhtymästä, joka on tarkempi versio aiemmasta kannasta, jonka esitin vuonna 1997 julkaistussa artikkelissa V. S. Ramachandranin kanssa. Nykyisen lähestymistapani mukaan representoimme hyvin tuntemiamme ihmisiä hybridirepresentaatioilla, jotka sisältävät kaksi osaa. Toinen osa edustaa heitä ulkoisesti: miltä he näyttävät, kuulostavat jne. Toinen osa edustaa heitä sisäisesti: heidän persoonallisuutensa, uskomuksensa, tyypilliset tunteensa, mieltymyksensä jne. Capgrasin oireyhtymä ilmenee, kun representaation sisäinen osa on vahingoittunut tai sitä ei voida käyttää. Tällöin syntyy vaikutelma henkilöstä, joka näyttää ulkoisesti oikealta, mutta vaikuttaa sisältä erilaiselta, eli huijarista. Tämä antaa paljon tarkemman selityksen, joka sopii hyvin siihen, mitä potilaat itse asiassa sanovat. Se korjaa aiemman hypoteesin ongelman siinä mielessä, että on olemassa monia mahdollisia reaktioita tunteen puuttumiseen jonkun nähdessä.
Lisäksi Ramachandran ehdottaa yhteyttä Capgrasin oireyhtymän ja yleisemmän vaikeuden välillä yhdistää peräkkäisiä episodisia muistoja toisiinsa peräkkäisten episodisten muistojen vuoksi, koska tunteilla on ratkaiseva rooli muistojen luomisessa. Koska potilas ei kyennyt yhdistämään muistoja ja tunteita, hän uskoi valokuvan kohteiden olevan uusia jokaisella katselukerralla, vaikka niiden olisi normaalisti pitänyt herättää tunteita (esim. läheinen henkilö, tuttu esine tai jopa hän itse). Muut, kuten Merrin ja Silberfarb (1976), ovat myös ehdottaneet yhteyksiä Capgrasin oireyhtymän ja muistiin liittyvien puutteiden välillä. He esittävät, että tärkeään ja tuttuun henkilöön (harhan tavanomaiseen kohteeseen) liittyy monia kerroksia visuaalisia, auditiivisia, taktiilisia ja kokemuksellisia muistoja, joten Capgras-harha voidaan ymmärtää kohteen pysyvyyden epäonnistumisena korkealla havaintotasolla.
Todennäköisesti Capgras-harhan muodostumiseen tarvitaan muutakin kuin automaattisen emotionaalisen kiihtymysreaktion heikkenemistä, sillä sama kuvio on raportoitu potilailla, joilla ei ole merkkejä harhoista. Ellis ehdotti, että toinen tekijä selittää, miksi tämä epätavallinen kokemus muuttuu harhaluuloiseksi uskomukseksi; tämän toisen tekijän ajatellaan olevan päättelykyvyn heikkeneminen, vaikka mitään lopullista heikkenemistä ei ole löydetty selittämään kaikkia tapauksia. Monet ovat vaatineet potilaan fenomenologian roolin sisällyttämistä Capgrasin oireyhtymää selittäviin malleihin, jotta ymmärrettäisiin paremmin mekanismeja, jotka mahdollistavat harhaisten uskomusten syntymisen ja ylläpitämisen.
Capgrasin oireyhtymä on yhdistetty myös reduplikatiiviseen paramnesiaan, toiseen harhaiseen virheellisen identifikaation oireyhtymään, jossa henkilö uskoo, että jokin paikka on päällekkäin tai uudelleen sijoitettu. Koska nämä kaksi oireyhtymää liittyvät läheisesti toisiinsa, on ehdotettu, että ne vaikuttavat samankaltaisiin aivojen alueisiin ja että niillä on siksi samanlaisia neurologisia vaikutuksia. Reduplikatiivisen paramnesian ymmärretään vaikuttavan otsalohkoon, ja siksi uskotaan, että myös Capgrasin oireyhtymä liittyy otsalohkoon. Vaikka vaurio ei kohdistuisikaan suoraan otsalohkoon, muiden lohkojen ja otsalohkon välisten signaalien katkeaminen voi johtaa Capgrasin oireyhtymään.