Introducción
La enseñanza tradicional era que los betabloqueantes debían evitarse en los pacientes con insuficiencia cardíaca. El razonamiento era que el sistema nervioso simpático era hiperactivo y proporcionaba un nivel crucial de compensación para el corazón insuficiente. Si se eliminara este sistema mediante el uso de un betabloqueante, se correría el riesgo de precipitar o agravar la insuficiencia cardíaca.
Los ensayos recientes han puesto en tela de juicio esta idea convencional. Los riesgos siguen existiendo, pero ahora deben sopesarse con los importantes beneficios a largo plazo del bloqueo beta en la insuficiencia cardíaca sistólica crónica (véase el recuadro).
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Los betabloqueantes en la insuficiencia cardíaca sistólica En los pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica principalmente grave (baja fracción de eyección) el betabloqueo tiene los siguientes beneficios a largo plazo que deben sopesarse con los riesgos a corto plazo. |
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Beneficios a largo plazo – mejora de la supervivencia – mejora del control de la insuficiencia cardíaca – reducción de la necesidad de hospitalización – mejora de la calidad de vida – mejora de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo |
Riesgos a cortoriesgos a corto plazo – empeoramiento de la insuficiencia cardíaca – bradiarritmias – conducción intraventricular prolongada – hipotensión – empeoramiento de la función renal |
Historia
Los escandinavos han promovido el uso de betabloqueantes en la insuficiencia cardíaca sistólica desde mediados de los1970s. Varios ensayos relativamente pequeños mostraron beneficios, principalmente en pacientes con miocardiopatía dilatada no isquémica. El ensayo MDC de Metoprolol en la Miocardiopatía Dilatada de 1985 no demostró ni daños ni beneficios.
En 1998 se realizó un metaanálisis de 18 ensayos doble ciego controlados con placebo de betabloqueantes en la insuficiencia cardíaca sistólica crónica (véase la Tabla 1).1 La reducción global de la mortalidad total del betabloqueo crónico fue del 32%, con una reducción del 41% en las muertes súbitas y una reducción del 37% en la hospitalización.
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Tabla 1 Resumen de los ensayos con betabloqueantes en la insuficiencia cardíaca sistólica crónica |
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| Trial | Meta-análisis de 18 ensayos anteriores a 19981 | Metaanálisis de carvedilol | CIBIS-II 19992 | MERIT-HF 19993 |
COPERNICUS 2000* |
| Número de pacientes | 3023 | 1657 | 2647 | 3991 | 2289 |
| Severidad† | III/IV | II/III | III/IV | ||
| Mortalidad por placebo | 156/1305 (11.9%) |
62/665 (9.3%) |
228/1320 (17.3%) |
217/2001 (11.0%) |
NA/1133 (18,6%) |
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Mortalidad por bloqueadores beta |
130/1718 (7.5%) |
47/992 (4,7%) |
156/1327 (11,8%) |
145/1990 (7,2%) |
NA/1156 (11,4%) |
| Reducción del riesgo relativo: mortalidad total |
32% | 49% | 34% | 34% | 35% |
| Número necesario para tratar†† | 23 | 26 | 14 | ||
| Reducción del riesgo relativo: muerte súbita |
41% | 44% | 41% | NA | |
| Reducción del riesgo relativo: hospitalización |
37% | 40% | 20% | ||
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* Aún no publicado, datos preliminares e incompletos † Clase funcional de la New York Heart Association †† Número de pacientes que deben ser tratados con betabloqueantes durante un año para evitar una muerte NA = no disponible |
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Mecanismo de acción
El beneficio de los betabloqueantes depende casi con seguridad del bloqueo de los receptores beta-1. Esta acción es coherente con la gran cantidad de datos que documentan la existencia de catecolaminas plasmáticas elevadas en la insuficiencia cardíaca grave, y con estudios más sofisticados que demuestran un aumento de la actividad simpática cardíaca y de la liberación de catecolaminas. Los posibles mecanismos por los que el bloqueo de los receptores beta mejora la supervivencia son:
– acción antiarrítmica
– acción antiisquémica
– atenuación de la toxicidad de las catecolaminas
– reducción del remodelado cardíaco.
Metoprolol y bisoprolol son betabloqueantes cardioselectivos que actúan principalmente sobre los receptores beta-1. En comparación, el carvedilol es un betabloqueante no selectivo con propiedades adicionales de bloqueo de los receptores alfa y antioxidantes. Según los beneficios inequívocos del tratamiento observados en los estudios CIBIS2 y MERIT3, es probable que el principal mecanismo por el que estos fármacos mejoran los resultados de la insuficiencia cardíaca sea su acción de bloqueo de los receptores beta-1. No sabremos si las propiedades adicionales de carvedilol son importantes, y si carvedilol produce realmente un beneficio mayor que los betabloqueantes estándar, hasta que se comuniquen los resultados de las actuales comparaciones directas.
Indicaciones distintas de la insuficiencia cardíaca sistólica
Hay otros dos tipos de insuficiencia cardíaca en los que el uso de betabloqueantes proporciona beneficios claros y poco riesgo.
Fibrilación auricular
En algunos pacientes, la fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida es un factor importante que empeora la gravedad de su insuficiencia cardíaca. En esta situación, el control de la respuesta ventricular por sí solo puede producir una mejora importante de la insuficiencia cardíaca. La digoxina suele ser eficaz en esta situación. Los betabloqueantes también son eficaces para ralentizar la frecuencia ventricular, y rara vez empeoran la situación siempre que la función sistólica ventricular esté razonablemente bien conservada.
Insuficiencia cardíaca diastólica
Posiblemente hasta un tercio de los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen una función sistólica ventricular normal. En estos pacientes, la principal anomalía cardíaca que conduce a la insuficiencia cardíaca es una anomalía del llenado ventricular. Tienen la llamada insuficiencia cardíaca diastólica. En esta situación, los betabloqueantes también pueden producir una mejora con poco riesgo de que el paciente se deteriore. Los fármacos ralentizan la frecuencia cardíaca y permiten un período más largo de llenado diastólico, sobre todo si también hay fibrilación auricular. Los pacientes con estenosis mitral son el mejor ejemplo. Los betabloqueantes también pueden facilitar el llenado diastólico al mejorar la relajación anormal del miocardio, por ejemplo en pacientes con insuficiencia diastólica debida a una hipertrofia ventricular izquierda grave. Esto ocurre generalmente en pacientes con hipertensión grave, de larga duración y mal controlada.
Ensayos clínicos en insuficiencia cardíaca sistólica (Tabla 1)
Los pacientes con insuficiencia cardíaca principalmente sistólica con baja fracción de eyección pueden deteriorarse cuando se les administra un betabloqueante. Paradójicamente, es este mismo grupo de pacientes el que obtuvo beneficios inequívocos a largo plazo en ensayos recientes (véase el recuadro)
Ensayos de carvedilol
En el metaanálisis del bloqueo beta1, hubo ocho ensayos de carvedilol, con un total de 1657 pacientes. El carvedilol pareció reducir la mortalidad total en un 49%. Sin embargo, sólo uno de los ocho ensayos individuales de carvedilol produjo una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad total. Este ensayo influye notablemente en la estimación global del beneficio del tratamiento con carvedilol. El ensayo ANZ fue el mayor de los ensayos sobre carvedilol (415 pacientes). Aunque encontró una reducción del 27% en la mortalidad total y una reducción del 30% en la hospitalización, ninguno de los resultados fue estadísticamente significativo. Ninguno de los ensayos de carvedilol tuvo la potencia suficiente para poder detectar una diferencia significativa en estos criterios de valoración.
Fueron los datos agrupados de una serie de ensayos relativamente pequeños de carvedilol los que convencieron a la Administración de Productos Terapéuticos para aprobar el carvedilol para la insuficiencia cardíaca sistólica en 1998. El carvedilol requiere una prescripción de la autoridad en el marco del Plan de Prestaciones Farmacéuticas.
CIBIS-II
CIBIS son las siglas de Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study.2 Bisoprolol es un bloqueador selectivo beta-1 no disponible en Australia. A un total de 2.647 pacientes, en su mayoría con insuficiencia cardíaca de clase III, se les añadió bisoprolol o un placebo al tratamiento óptimo. (La mayoría de los pacientes tomaban un diurético de asa y un inhibidor de la ECA en dosis razonables, y el 50% tomaba digoxina). El ensayo se detuvo antes de tiempo debido a una reducción inequívocamente significativa, desde el punto de vista estadístico, de la mortalidad total del 34%. También se produjeron reducciones significativas de la muerte súbita (44%) y de la hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva (20%).
MERIT-HF
MERIT-HF significa Metoprolol Randomised Intervention Trial in Heart Failure (ensayo de intervención aleatoria en la insuficiencia cardíaca).3 El metoprolol es un bloqueador selectivo beta-1 que ha estado disponible en Australia durante muchos años. Sin embargo, en este ensayo se utilizó una formulación de liberación lenta que no está disponible actualmente en Australia. Un total de 3991 pacientes, con insuficiencia cardíaca predominantemente de clase III, fueron asignados aleatoriamente a un placebo o a metoprolol, añadido al tratamiento convencional óptimo de un diurético de asa y un inhibidor de la ECA. El ensayo se interrumpió anticipadamente debido a una reducción inequívocamente significativa de la mortalidad total del 34%. También se produjo una reducción significativa de la muerte súbita (41%).
COPERNICUS
Significa Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial. Este ensayo comparó carvedilol con placebo en 2.289 pacientes con insuficiencia cardíaca grave de clase III/IV y fracción de eyección inferior al 25%. El carvedilol o el placebo se añadieron al tratamiento convencional óptimo para la insuficiencia cardíaca. El ensayo se ha interrumpido prematuramente debido a un efecto beneficioso del carvedilol en el criterio de valoración principal de la mortalidad por todas las causas. Los resultados se han presentado en una reunión internacional, pero aún no se han publicado. El carvedilol se asoció a una reducción del 35% de la mortalidad total.
En COPERNICUS, la mortalidad anual en el grupo de placebo (18,6%) fue mayor que en los estudios MERIT (11,0%) o CIBIS (13,2%). Esto refleja que el grupo de pacientes de COPERNICUS estaba generalmente más enfermo y tenía una insuficiencia cardíaca más grave. Como resultado, la misma reducción del riesgo relativo ha dado lugar a un mayor beneficio de mortalidad absoluta y a un menor número necesario para tratar. Sin embargo, la reducción del riesgo relativo fue similar entre los tres estudios.
Cuestiones sin resolver
La gravedad de la insuficiencia cardíaca
Tanto en el ensayo CIBIS como en el MERIT participaron predominantemente pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III. El número de pacientes con insuficiencia cardíaca de clase IV más grave fue pequeño (17% y 3% respectivamente) y el beneficio del tratamiento no fue estadísticamente significativo en este subgrupo. No obstante, en promedio, la magnitud del beneficio no fue diferente en los pacientes con insuficiencia más grave. El estudio COPERNICUS incluyó a más pacientes con insuficiencia cardíaca de clase IV, pero produjo prácticamente la misma reducción relativa de la mortalidad total. Hay que destacar que los pacientes con insuficiencia cardíaca muy grave son un grupo mucho más difícil en el que iniciar los betabloqueantes debido al riesgo de exacerbar su ya grave insuficiencia cardíaca.
Co-medicación
Digoxina
Aproximadamente el 50% de los pacientes de los estudios CIBIS y MERIT tomaban digoxina. La aleatorización no se realizó en relación con la digoxina, pero no hubo diferencias entre el beneficio del tratamiento con betabloqueo en los que tomaban y los que no tomaban digoxina. Dado que la digoxina no aporta ningún beneficio en cuanto a la mortalidad4 , parece lógico recomendar que a los pacientes en ritmo sinusal se les añada un betabloqueante al tratamiento óptimo antes de introducir la digoxina. Sin embargo, esta recomendación no se basa en ningún dato definitivo.
Espironolactona
En el ensayo RALES5, recientemente publicado, se produjo una reducción muy significativa del 30% de la mortalidad total cuando se añadió una dosis baja de espironolactona (25 mg diarios) al tratamiento convencional en pacientes con insuficiencia cardíaca muy grave. Sólo el 10% de los pacientes tomaban betabloqueantes. Los pacientes de este estudio tenían una insuficiencia cardíaca mucho más grave que en la mayoría de los estudios sobre betabloqueantes. Como resultado de este ensayo, muchos médicos incluyen ahora una dosis baja de espironolactona como parte del tratamiento convencional óptimo en pacientes con insuficiencia cardíaca muy grave antes de introducir un betabloqueante.
Antiarrítmicos
No hay consenso sobre el papel de los antiarrítmicos convencionales en la insuficiencia cardíaca grave. Lo que está claro es que los ensayos con betabloqueantes han demostrado una clara reducción del riesgo muy importante de muerte súbita. Se supone que esto se debe a que previenen las taquiarritmias ventriculares. Parece lógico recomendar que, en ausencia de taquicardia ventricular sostenida documentada, se utilicen los betabloqueantes antes de considerar cualquier tratamiento farmacológico antiarrítmico.
Recomendaciones
Debe considerarse la posibilidad de administrar un betabloqueante a todos los pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica que estén estables con dosis óptimas de un diurético y un inhibidor de la ECA. Si los pacientes no están estables con el tratamiento óptimo, debe añadirse digoxina y quizás espironolactona antes de un betabloqueante.
¿Qué betabloqueante utilizar?
Tanto el carvedilol como los betabloqueantes estándar parecen ser eficaces. En la actualidad se están llevando a cabo múltiples ensayos con carvedilol en varios grupos diferentes de pacientes con insuficiencia cardíaca. Los resultados deberían indicarnos si el carvedilol es más eficaz que los bloqueantes beta-1 estándar. El carvedilol tiene la ventaja de una formulación de dosis más baja para iniciar el tratamiento. Sin embargo, carvedilol es también mucho más caro que los betabloqueantes estándar (hasta 10 veces el coste de la forma estándar de metoprolol).
¿Qué dosis para iniciar el tratamiento?
El inicio de un betabloqueante puede empeorar la insuficiencia cardíaca, por lo que se utilizan dosis bajas. Para la mayoría de los pacientes se puede empezar con precaución con carvedilol 3,125 mg dos veces al día o metoprolol 12,5 mg dos veces al día. Los pacientes con insuficiencia cardíaca muy grave probablemente deberían comenzar con una dosis matutina solamente.
¿Qué tan rápido se puede aumentar la dosis?
La dosis puede duplicarse cada 2-4 semanas siempre que el paciente esté estable. Si la insuficiencia cardíaca se ha deteriorado, deben ajustarse primero las dosis de diuréticos, inhibidores de la ECA o digoxina antes de aumentar el betabloqueante. Puede ser necesario reducir la dosis de betabloqueante, especialmente si hay bradicardia indebida o empeoramiento de la conducción cardíaca.
¿Cuál es la dosis objetivo?
Para carvedilol, la dosis objetivo es de 25 mg dos veces al día. Para el metoprolol es de 100 mg dos veces al día. Muchos pacientes no alcanzarán estas dosis. Es casi seguro que se consigan beneficios sustanciales con dosis inferiores a estos objetivos.
¿Qué ocurre con los pacientes que ya están tomando un betabloqueante?
Algunos pacientes que han estado tomando betabloqueantes a largo plazo para otras indicaciones, como angina o hipertensión, desarrollarán insuficiencia cardíaca. El médico debe determinar primero por qué el paciente ha desarrollado una insuficiencia cardíaca (por ejemplo, una nueva fibrilación auricular, un infarto de miocardio silencioso). Tanto la causa subyacente como la insuficiencia cardíaca deben tratarse adecuadamente. En muchos pacientes el grado de insuficiencia cardíaca puede no ser demasiado grave, y el betabloqueante podrá continuar. En otros pacientes puede ser necesario reducir la dosis o incluso retirar completamente el betabloqueante hasta que la insuficiencia cardíaca esté controlada. Una vez conseguido esto, el betabloqueante debe reintroducirse con precaución.
¿Quién debe manejar al paciente?
Estos pacientes son extremadamente frágiles y difíciles de tratar. Ocasionalmente, los pacientes se deteriorarán notablemente después de iniciar un betabloqueante e incluso pueden requerir cuidados intensivos o coronarios con apoyo de beta agonistas intravenosos. En Australia, el carvedilol sólo puede iniciarse en pacientes hospitalizados. Los médicos de cabecera deben considerar siempre la posibilidad de recurrir a un médico o cardiólogo antes de iniciar o cambiar el tratamiento con betabloqueantes.