Grupo farmacoterapéutico: antibióticos, código ATC: S01AA26
Modo de acción
La azitromicina es un antibiótico macrólido de segunda generación perteneciente al grupo de las azalidas.
Inhibe la síntesis de proteínas bacterianas uniéndose a la subunidad ribosomal 50S e impidiendo la translocación de péptidos.
Mecanismo de resistencia
En general, se ha informado de que la resistencia de diferentes especies bacterianas a los macrólidos se produce por tres mecanismos asociados a la alteración del sitio diana, la modificación del antibiótico o la alteración del transporte del antibiótico (eflujo). Se han descrito varios sistemas de bombas de eflujo en las bacterias. Un importante sistema de eflujo en los estreptococos lo confieren los genes mef y da lugar a una resistencia restringida a los macrólidos (fenotipo M). La modificación de la diana está controlada por las metilasas codificadas por erm (fenotipo MLSB) y da lugar a una resistencia cruzada a varias clases de antibióticos (véase más adelante).
Existe una resistencia cruzada completa entre eritromicina, azitromicina, otros macrólidos y lincosamidas y estreptogramina B para Streptococcus pneumoniae, estreptococos beta-hemolíticos del grupo A, Enterococcus spp. y Staphylococcus aureus, incluyendo S. aureus (MRSA).
Los mutantes constitutivos en cepas induciblemente resistentes con erm(A) o erm(C) pueden seleccionarse in vitro a bajas frecuencias ~10-7 ufc en presencia de azitromicina.
Puntos de rotura
La lista de microorganismos que se presenta a continuación se ha orientado a las indicaciones (véase la sección 4.1.).
Nótese que los puntos de rotura y el espectro de actividad in vitro que se presentan a continuación son los aplicables al uso sistémico. Estos puntos de rotura pueden no ser aplicables a la aplicación tópica ocular del medicamento debido a las concentraciones locales que se alcanzan y a las condiciones fisicoquímicas locales que pueden influir en la actividad global del agente en el lugar de aplicación.
Según el EUCAST (Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad a los Antimicrobianos) se han definido los siguientes puntos de rotura para azitromicina:
– Haemophilus influenzae : S ≤ 0,12 mg/l y R > 4 mg/l
– Moraxella catarrhalis: S ≤ 0,5 mg/l y R > 0,5 mg/l
– Neisseria gonorrhoeae: S ≤ 0,25 mg/l y R > 0,5 mg/l
– Staphylococcus spp*: S ≤ 1,0 mg/l y R > 2,0 mg/l
– Streptococcus pneumoniae: S ≤ 0,25 mg/l y R > 0,5 mg/l
– Streptococcus A, B, C, G: S ≤ 0. 25 mg/l y R > 0,5 mg/l
*spp incluye todas las especies del género
Para otras especies, el EUCAST permite que se utilice eritromicina para determinar la sensibilidad de las bacterias enumeradas a la azitromicina.
La prevalencia de la resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para las especies seleccionadas y es conveniente disponer de información local sobre la resistencia, especialmente cuando se traten infecciones graves. En caso necesario, debe buscarse el asesoramiento de expertos cuando la prevalencia local sea tal que la utilidad del agente en al menos algunos tipos de infecciones sea cuestionable.
Tabla: Espectro antibacteriano de la azitromicina para las especies bacterianas relevantes para las indicaciones
Especies comúnmente susceptibles
Aerobios Gram-negative
Moraxella (Branhamella) catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae1
Haemophilus influenzae$
Haemophilus parainfluenzae$
Other micro-organismos
Chlamydia trachomatis*
Especies para las que la resistencia adquirida puede ser un problema
Gramas positivos aerobios
Staphylococcus aureus (resistentes a la meticilina y sensibles a la meticilina)
Staphylococcus coagulasa negativo (resistente a la meticilina y sensible a la meticilina)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Streptococos viridans
Streptococcus agalactiae
Streptococos del grupo G
Organismos intrínsecamente resistentes
Gram positivos aerobios
Corynebacterium spp.
Enterococcus faecium
Aerobios Gram negativos
Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter
Enterobacteriaceae
* La eficacia clínica está demostrada por organismos sensibles aislados para las indicaciones aprobadas.
$ Susceptibilidad natural intermedia.
1 Las conjuntivitis causadas por Neisseria gonorrhoeae requieren un tratamiento sistémico (ver sección 4.4).
Información de ensayos clínicos
– Conjuntivitis tracomatosa causada por Chlamydia trachomatis.
Azyter se evaluó en un estudio de dos meses, aleatorizado y con doble enmascaramiento, en el que se comparó Azyter con una dosis oral única de azitromicina para el tratamiento del tracoma en 670 niños (1-10 años). La variable principal de eficacia fue la curación clínica en el día 60, es decir, un grado TF0 (escala de clasificación simplificada de la OMS). En el día 60, la tasa de curación clínica de Azyter instilado dos veces al día durante 3 días (96,3%) no fue inferior a la de azitromicina oral (96,6%).
La eficacia clínica de Azyter (instilado dos veces al día durante 3 días) en el tratamiento curativo y profiláctico masivo del tracoma en toda una población (desde el nacimiento) de un distrito del norte de Camerún (112 000 sujetos) se evaluó en un estudio multicéntrico, abierto, de un solo brazo y de fase IV. Se realizaron tres períodos anuales de tratamiento. El criterio de valoración primario de la eficacia fue la prevalencia del tracoma activo, es decir, la inflamación tracomatosa folicular o la inflamación tracomatosa intensa (TF+TI0 o TF+TI+). Para el análisis, se realizó una evaluación clínica del tracoma cada año en una muestra de 2.400 niños de edades ≥1 y < 10 años seleccionados mediante un muestreo aleatorio por grupos. La prevalencia de tracoma activo (TF+TI0 o TF+TI+) fue del 31,1% en el año 0 (antes de las instilaciones de Azyter) y disminuyó al 6,3% en el año 1, al 3,1% en el año 2 y al 3,1% en el año 3.
En toda la población, no se produjo ningún acontecimiento adverso grave en relación con el medicamento del estudio.
– Conjuntivitis bacteriana purulenta.
Azyter se evaluó en un estudio aleatorizado y enmascarado por el investigador que comparaba Azyter, instilado dos veces al día durante 3 días, con tobramicina 0.3%, instilada cada dos horas durante 2 días y luego cuatro veces al día durante 5 días, para el tratamiento de la conjuntivitis bacteriana purulenta en 1043 pacientes (conjunto ITT), incluidos 109 niños de hasta 11 años de edad, de los cuales 5 eran recién nacidos (de 0 a 27 días) y 38 lactantes y niños pequeños (de 28 días a 23 meses de edad). En el conjunto por protocolo (n=471), no había recién nacidos y sólo 16 bebés y niños pequeños. El estudio clínico se realizó en diferentes zonas de Europa, el norte de África y la India. La variable principal de eficacia fue la curación clínica en el día 9 en el conjunto PP, definida como una puntuación de 0 tanto para la inyección conjuntival bulbar como para la secreción purulenta. En el día 9, la tasa de curación clínica de Azyter (87,8%) no fue inferior a la de tobramicina (89,4%).
La tasa de resolución microbiológica de Azyter fue comparable a la de tobramicina.
Población pediátrica
La eficacia y seguridad de Azyter en pacientes pediátricos ≤ 18 años de edad se demostró en un estudio aleatorizado y enmascarado por el investigador en comparación con tobramicina en 282 pacientes analizados diagnosticados de conjuntivitis bacteriana purulenta (incluyendo 148 pacientes en el subgrupo 0 día – < 24 meses). Los pacientes recibieron Azyter, instilado dos veces al día durante 3 días, o colirio de tobramicina al 0,3%, instilado cada dos horas durante 2 días y luego cuatro veces al día durante 5 días. El criterio de valoración primario de la eficacia fue la curación clínica en el peor ojo en el día 3 para los pacientes con cultivos bacterianos positivos en el día 0. Se demostró que la curación clínica en el peor ojo en D3 era significativamente superior para Azyter (47%) que para tobramicina (28%). En el D7, el 89% de los pacientes tratados con Azyter estaban curados frente al 78% con tobramicina. No se encontraron diferencias estadísticas entre los grupos de tratamiento en cuanto a la resolución bacteriológica en el D7.
Azyter (instilado dos veces al día durante 3 días) fue bien tolerado en todos los grupos de edad en este amplio estudio en población pediátrica. Los acontecimientos observados en sujetos pediátricos fueron un subconjunto de los observados previamente en adultos; no se identificaron nuevos acontecimientos adversos en sujetos pediátricos. Además, no se evidenciaron patrones de preocupación clínica relacionados con la edad. Tanto los niños como los padres apreciaron la corta duración del tratamiento con Azitromicina 1,5%, el bajo número de instilaciones necesarias y la facilidad de instilación de las gotas en los niños.