Toxizität von Kalziumkanalblockern

Von Nancy G. Murphy, MD

Einführung

Kalziumkanalblocker (CCB) werden in großem Umfang zur Behandlung von Bluthochdruck, Angina pectoris, Tachyarrhythmien und zur Migräneprophylaxe eingesetzt. Die Berichte über schwerwiegende CCB-Toxizität haben aufgrund der weit verbreiteten Anwendung dieser Medikamentenklasse zugenommen. Darüber hinaus kann die Einnahme von Präparaten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung zu einer verzögerten und anhaltenden Toxizität führen.

Falldarstellung

Ein 42-jähriger Mann wurde vier Stunden nach einer selbstmörderischen Einnahme von Verapamil vorgestellt. Auf dem Weg ins Krankenhaus hatte der Patient normale Vitalzeichen und war wach und aufmerksam. Bei der Ankunft in der Notaufnahme wurde eine Einzeldosis Aktivkohle (60 g) oral verabreicht, und der Patient wurde an einen Herzmonitor angeschlossen. Seine Herzfrequenz lag bei 80 Schlägen pro Minute und der Blutdruck bei 120/80 mm Hg. Innerhalb einer Stunde wurde der Patient lethargisch, und sowohl die Pulsfrequenz als auch der Blutdruck begannen rasch zu sinken. Der Rhythmusstreifen zeigte einen langsamen junktionalen Rhythmus mit gelegentlichen Sinusschlägen:

Atropin hatte keine Auswirkung auf seine Herzfrequenz von 40 Schlägen pro Minute, und intravenöse Flüssigkeit verbesserte seinen Blutdruck von 70/40 mmHg nicht. Glucagon, 5 mg intravenös, und Kalziumchlorid (insgesamt 5 Ampullen mit 10 %iger Lösung) hatten keinen Einfluss auf die Hämodynamik, ebenso wenig wie die transkutane Stimulation. Ein Bolus mit Insulin und Dextrose wurde ebenfalls verabreicht, wobei die Wirkung minimal war, während Dopamin und Norepinephrin verabreicht wurden. Schließlich wurde ein transvenöser Herzschrittmacher eingesetzt, woraufhin sich seine Herzfrequenz und sein Blutdruck normalisierten. Die intravenösen Medikamente wurden schließlich abgesetzt, und der Patient erholte sich ohne weitere Zwischenfälle. Er wurde am 4. Krankenhaustag in die Psychiatrie verlegt.

Fragen

1. Was ist die Pathophysiologie der CCB-Vergiftung und was sind die typischen Symptome und Anzeichen?
2. Welche Dekontaminationsverfahren sollten bei akuter CCB-Überdosierung durchgeführt werden?
3. Wann kann ein Patient sicher entlassen werden?
4. Welche Behandlungsmöglichkeiten gibt es bei CCB-Toxizität?

Pathophysiologie

CCBs blockieren den intrazellulären Eintritt von Kalzium durch Bindung von L-Typ-Kalziumkanälen, die sich hauptsächlich in der glatten Herz- und Gefäßmuskulatur befinden. Die Folgen sind eine verringerte Feuerungsrate des Sinusknoten-Schrittmachers, eine verringerte Erregungsleitung durch den AV-Knoten, eine verringerte Herzkontraktilität und ein verringerter Gefäßtonus. Die verschiedenen CCBs wirken sich unterschiedlich stark auf diese physiologischen Funktionen aus: Verapamil hat vor allem eine depressive Wirkung auf die Erregungsleitung im SA/AV-Knoten und die Kontraktilität des Herzens. Diltiazem hat eine ähnliche Wirkung wie Verapamil, erzeugt jedoch in therapeutischen Dosen eine geringere kardiale Depression. Nifedipin und andere Dihydropyridine wirken vorzugsweise auf die glatte Gefäßmuskulatur, was zu einer Vasodilatation führt; ihre Wirkung auf die Erregungsleitung am Herzen ist in therapeutischen Dosen unbedeutend. Bei Überdosierung kann jedoch die Selektivität der einzelnen Wirkstoffe verloren gehen. Zu den extrakardialen Wirkungen von CCBs gehören Lethargie, Verwirrtheit, Krampfanfälle (selten), Hyperglykämie und Laktatazidose aufgrund von Hypoperfusion.

Klinische Darstellung

Die kardialen Manifestationen der CCB-Toxizität sind im Wesentlichen eine Erweiterung ihrer therapeutischen Wirkung. Schwerwiegende Toxizität kann selbst bei therapeutischen Dosen von CCBs bei Personen mit zugrundeliegender Herzerkrankung auftreten, und ähnliche Wirkungen werden bei gesunden Menschen nach Überdosierung beobachtet. Hypotonie ist ein häufiges Merkmal einer CCB-Überdosierung und beruht auf verschiedenen Mechanismen. Die Vasodilatation kann aufgrund des verringerten systemischen Gefäßwiderstands zu einer Hypotonie führen; dies ist eine Wirkung aller CCBs. Andere Mechanismen der Hypotonie sind schwere Bradykardie und verminderte Kontraktilität, die zu einem verminderten Herzzeitvolumen und Schock führen. Die Hemmung des Kalziumeintritts in die Herzmuskelzelle, der für die Muskelkontraktion notwendig ist, führt zu einer verminderten Kontraktilität des Herzmuskels. Die durch Verapamil und Diltiazem hervorgerufene Depression der langsam reagierenden Herzzellen kann auch zu Sinusbradykardie oder -stillstand und AV-Block führen, insbesondere bei vorbestehenden Erregungsleitungsstörungen des Herzens.

Diagnose

Hypotonie und Bradykardie, insbesondere bei Sinusstillstand oder AV-Block und bei fehlender QRS-Verlängerung, sollten den Verdacht auf eine CCB-Toxizität wecken. Die Differentialdiagnose sollte Betarezeptorenblocker und andere Sympatholytika sowie Digoxin (das Bradyarrhythmien verursachen kann) einschließen. Zu den Laboruntersuchungen gehören Elektrolyte, Glukose, BUN, Kreatinin, Digoxinspiegel (falls zutreffend) und Laktatspiegel, falls eine Azidose vorliegt. Die Überwachung von EKG und Pulsoximetrie ist von entscheidender Bedeutung.

Behandlung

Zu den ersten Behandlungsmaßnahmen bei CCB-Toxizität gehören ein angemessenes Atemwegsmanagement, die Beurteilung der Vitalparameter und eine kontinuierliche Herzüberwachung. Aktivkohle sollte so schnell wie möglich verabreicht werden, und einige Quellen haben sich für wiederholte Gaben von Produkten mit verzögerter Freisetzung ausgesprochen, obwohl die Wirksamkeit von Aktivkohle in mehreren Dosen nicht bewiesen ist. Eine Magenspülung kann sinnvoll sein, wenn die Einnahme innerhalb einer Stunde vor der Behandlung erfolgte und es sich nicht um ein Präparat mit sofortiger Wirkstofffreisetzung handelt. Die bevorzugte gastrointestinale Dekontaminationsmaßnahme nach der Einnahme von Medikamenten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung ist die Spülung des gesamten Darms, es sei denn, der Patient ist hämodynamisch instabil oder hat einen Ileus.

Die pharmakologische Behandlung der CCB-Toxizität kann Atropin, Kalzium, Glucagon, Dopamin, Epinephrin, Norepinephrin, Inamrinon (oder einen anderen Phosphodiesterase-Hemmer) und eine kombinierte hochdosierte Insulin-Glukose-Therapie umfassen. Die Behandlungsempfehlungen beruhen auf relativ wenigen Tierstudien, Fallberichten und Fallserien sowie auf empirischen oder klinischen Erfahrungen. Es sollte betont werden, dass es kein einzelnes, vorhersehbares „Gegenmittel“ für CCB-Vergiftungen gibt. Im Allgemeinen sollte die Therapie auf den wahrscheinlichen Mechanismus der Toxizität ausgerichtet sein.

Bradykardie

Bei Bradykardie, die auf Atropin nicht anspricht, können 5-10 mg Glucagon als intravenöser Bolus verabreicht werden, gefolgt von einer Infusion von 5-10 mg/Stunde. Es gibt Fallberichte und einige anekdotische Erfahrungen mit Glucagon, die die Erregungsleitung in diesen Fällen verbessern, aber es gibt keine klinischen Studien, die den Einsatz von Glucagon unterstützen. Herzschrittmacher können ebenfalls wirksam sein, führen aber möglicherweise nicht zu einer „Erfassung“ oder die elektrische Signalleitung kann beeinträchtigt sein, und es gibt keine Garantie dafür, dass die Erfassung die Kontraktilität und den Blutdruck verbessert.

Hypotonie

Hypotonie kann auf Vasodilatation oder negative Inotropie oder beides zurückzuführen sein. Es kann schwierig sein, zu bestimmen, welcher Mechanismus bei einem bestimmten Patienten beteiligt ist, ohne einen Swan-Ganz-Katheter zu legen, das Herzzeitvolumen zu messen und den peripheren Gefäßwiderstand zu berechnen. Häufig wird jedoch ein empirischer Versuch-und-Irrtum-Ansatz gewählt. Die Vasodilatation wird mit intravenöser Flüssigkeit und direkten Vasokonstriktoren wie Noradrenalin oder Phenylephrin behandelt.

Negative inotrope Effekte können durch eine Reihe von Behandlungen rückgängig gemacht werden.

1. Calcium kann die negativen inotropen Effekte von CCBs rückgängig machen und kann die elektrophysiologische Toxizität teilweise rückgängig machen, scheint aber keine Wirkung auf die Vasodilatation zu haben. Die wirksame Dosis von Kalzium ist umstritten. Im Allgemeinen sind initiale intravenöse Kalziumbolusgaben (ein Gramm Kalziumglukonat oder -chlorid), gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion mit Überwachung des Serumkalziums, ein vernünftiger Ansatz, wobei das hämodynamische Profil als Richtschnur für die Dosierung dient. Angestrebt wird ein Serumkalziumspiegel von etwa 13-15 mg/dl, zumindest zu Beginn. Die Verabreichung von hochdosiertem Kalzium wurde bei einer Überdosierung von CCB beschrieben und führte zu vorübergehenden Serumkalziumspiegeln von bis zu 23,8 mg/dl ohne erkennbare nachteilige Auswirkungen. Calciumchlorid liefert mehr verfügbares Calcium pro Gramm als Calciumgluconat. Es sollte darauf geachtet werden, dass Calciumchlorid nicht in das Gewebe extravasiert wird, da es zu Hautnekrosen kommen kann. Aus diesem Grund werden für Calciumchlorid-Infusionen bevorzugt zentrale Leitungen verwendet. Bei Calciumgluconat besteht nicht das gleiche Risiko von Hautverletzungen, wenn es zu einem Paravasat kommt. (Hinweis: Es kann gefährlich sein, einem Patienten mit Digoxin-Toxizität Kalzium zu verabreichen; ältere Literatur weist darauf hin, dass Arrhythmien auftreten können. Neuere Studien haben widersprüchliche Ergebnisse geliefert.)
2. Bei Patienten, die nicht sofort auf Kalzium ansprechen, kann eine Infusion von Dopamin (5-20 mcg/kg/min) oder Epinephrin (1 mcg/min, je nach Bedarf aufwärts titriert) eine Beta-1-vermittelte inotrope Unterstützung bieten. Inamrinon (0,75 mg/kg, gefolgt von einer Infusion mit 5-10 mcg/kg/min) wurde ebenfalls mit einigem Erfolg verabreicht.
3. Hochdosiertes Insulin (mit gleichzeitiger Verabreichung von Glukose zur Aufrechterhaltung der Euglykämie) kann die Myokardkontraktilität deutlich verbessern, wenn Standardtherapien versagt haben. Insulin hat eine inotrope Wirkung und ermöglicht es dem Herzmuskel, Energie in Form von Kohlenhydraten effizienter zu verwerten. Das Ergebnis ist eine erhöhte Kontraktilität des Herzmuskels und eine Verbesserung der Hypotonie. Die empfohlene Insulindosis liegt bei 0,5-1,0 Einheiten/kg/Std. und ist damit wesentlich höher als die zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose verwendeten Dosen. Die gleichzeitige Verabreichung von Dextrose ist erforderlich: für die erste Stunde wird eine Dosis von 25 g intravenös empfohlen, die je nach Blutzuckermessung titriert wird. Der durchschnittliche Bedarf liegt zwischen 20-30 g/Stunde.
4. Glucagon kann bei Patienten mit Vergiftungen durch Betarezeptorenblocker positive inotrope Wirkungen haben, und es ist möglich, dass einige hypotone Patienten mit CCB-Vergiftungen mit einer Erhöhung des Blutdrucks reagieren, obwohl es keine klinischen Studien gibt, die dies belegen. Glucagon sollte in einer Dosierung von 5-10 mg als Bolus verabreicht werden, gefolgt von einer Infusion von 5-10 mg/Stunde, wenn die Bolusdosierung wirksam ist.
5. Schrittmacher, intra-aortale Ballonpumpen und extrakorporale Bypässe wurden in dieser Situation bei refraktärem Schock eingesetzt.

Diskussion von Fallfragen und Kernpunkten

1. CCBs blockieren den Eintritt von Kalzium in die Zellen, was zu peripherer und koronarer Vasodilatation, verminderter kardialer Kontraktilität, verlangsamter AV-Überleitung und Sinusknotendepression führt. Klinisch führt dies häufig zu Bradykardie und Hypotonie.
2. Eine aggressive Darmdekontamination kann lebensrettend sein, wenn sie bald nach der Überdosierung eingeleitet wird. Aktivkohle bindet CCBs wirksam. Eine Darmspülung (mit einer Rate von 2 l/Stunde) sollte bei Patienten mit einer Überdosierung von Retardpräparaten durchgeführt werden, solange der Patient hämodynamisch stabil ist und keinen Ileus hat.
3. Ein asymptomatischer Patient mit einer Einnahme eines CCB mit sofortiger Freisetzung sollte mindestens 6-8 Stunden lang mit einem Herzmonitor beobachtet werden. Die Beobachtungszeit sollte auf 12-24 Stunden verlängert werden, wenn der Patient ein CCB mit verzögerter Wirkstofffreisetzung eingenommen hat. Die längere Dauer (24 Stunden) wird empfohlen, wenn es sich bei der Einnahme um Verapamil mit verzögerter Wirkstofffreisetzung handelt.
4. Es gibt kein „Wundermittel“ gegen eine CCB-Vergiftung. Zu den Behandlungsmöglichkeiten für CCB-induzierte Bradykardie gehören Atropin, Herzschrittmacher und möglicherweise Kalzium und Glucagon. Eine Hypotonie sollte zunächst mit intravenöser Flüssigkeit, dann mit Kalzium, Insulin/Textrose und Vasopressoren behandelt werden. In refraktären Fällen kann eine Stimulation, eine intraaortale Ballonpumpe oder ein extrakorporaler Bypass eingesetzt werden.