Abstract
Statiner er berygtede for at forårsage myalgi og undertiden let forhøjelse af CPK (kreatinphosphokinase). Heri præsenterer vi et tilfælde af nekrotiserende autoimmun myopati induceret af statiner. Patienten var i behandling med atorvastatin i ca. seks år, før hun begyndte at udvikle myalgi og mild forhøjelse af CPK, som forsvandt efter ophør af behandlingen. Da hendes kardiovaskulære risiko var høj, og hun havde hyperkolesterolæmi, blev hun tre måneder efter normalisering af CPK-niveauerne igen behandlet med pravastatin. Få måneder senere viste hun igen alvorlig myalgi, svaghed og forhøjede CPK-niveauer. Derfor blev medicinen afbrudt, og hun gennemgik en omfattende undersøgelse for mulige årsager til inflammatoriske myopatier, der afslørede nekrotiserende autoimmun myopati. Vores case report tilbyder en glimrende kilde til “identifikationsmønstre” af muskulær autoimmun sygdom, som let kan forveksles med en almindelig bivirkning af et lægemiddel.
1. Introduktion
Statin-associeret myopati eller myalgi er en velkendt bivirkning af lipidsænkende midler. Normalt aftager symptomerne efter ophør af lægemidlet, og patienterne kan igen blive udfordret med et andet statin. I sjældne tilfælde aftager symptomerne på myalgi imidlertid ikke, efter at statinerne er ophørt med at virke. Derfor præsenterer vi her en caserapport om en sjælden autoimmun tilstand, der kan fremkaldes af statiner. Vi vil præsentere vigtigheden af at genkende de kliniske manifestationer og laboratorieændringer, som kan føre til en korrekt diagnose. Den ultimative uddannelsesmæssige værdi af vores case report er at fremhæve tilgangen ved behandling af disse patienter og fastslå, hvornår og/eller om det er mere sikkert at udsætte dem for andre typer statiner.
Nekrotiserende autoimmun myopati (NAM) adskiller sig fra de andre inflammatoriske processer ved det akutte indtræde af proximal muskelsvaghed forbundet med meget høje (mere end 50 gange den øvre grænse for normal) CPK-niveauer . Derfor er det kliniske billede, CPK-niveauer, EMG og MRI-muskel vigtige skridt i evalueringen af en patient med myalgi. Men når der fortsat er mistanke, vil kun muskelbiopsi være den gyldne standard til at klarlægge diagnosen.
2. Case Presentation
En 67-årig afroamerikansk kvinde med en sygehistorie, der er signifikant for type 2 insulinafhængig diabetes mellitus, hypertension, hyperkolesterolæmi, svær slidgigt i venstre skulder, moderat degenerativ diskusprolaps i lænderyggen, gigt, kronisk nyresygdom stadium III og kronisk pancreatitis, blev henvist til reumatologien med klager over svaghed i hendes proximale muskler i de øvre ekstremiteter i ca. en måned. Hun har været i behandling med atorvastatin for hyperkolesterolæmi i de sidste 6 år. På grund af bekymring for statininduceret myopati blev atorvastatin afbrudt en måned før hendes konsultation. Omkring det tidspunkt, hvor hun stoppede med atorvastatin, beskrev patienten influenzalignende symptomer (lav feber, myalgi, arthralgi og løbende næse). Mens hun var i behandling med atorvastatin, lå baseline-CPK-niveauerne på 230 mg/dl, med den højeste værdi på 529 mg/dl på tidspunktet for behandlingsafbrydelsen (figur 1).
Hendes CPK blev gentaget 20 dage senere og var forhøjet til 720 mg/dl. Patienten blev set i reumatologisk klinik inden for en uge. På tidspunktet for den første vurdering var patientens hovedklager smerter i højre skulder, der udstrålede til nakke, højre håndled og fingre. På trods af hendes subjektive svaghed var styrken 5/5 i hendes proximale og distale muskler i de øvre ekstremiteter. Hun rapporterede lejlighedsvis om synkebesvær og lysfølsomhed, men nægtede at have svaghed i de nedre ekstremiteter eller problemer med at rejse sig fra en stol, udslæt, ulcerationer i mund og næse, Raynaud-fænomenet eller åndenød.
Hendes fysiske undersøgelse tydede på højre skulder impingement syndrom (signifikant nedsat bevægelighed, positiv Neers- og Hawkins-test, anterofleksion 90°, nedsat abduktion, adduktion, intern rotation og ekstern rotation), og undersøgelsen af højre håndled var signifikant for mild hævelse, begrænset bevægelighed og ømhed ved palpation. Undersøgelsen af venstre skulder og håndled var ubeskrivelig. Undersøgelsen af nakkens bøjnings- og strækkemuskler var normal. Undersøgelse af de nedre ekstremiteter viste 5/5 styrke; patienten var i stand til at komme op af stolen uden at skubbe sig selv ud.
Routinemæssige laboratorieundersøgelser var signifikante for normocytær anæmi; moderat forhøjet BUN, CRP på 2.5 mg/L og CPK-niveauer på 720 mg/dl.
Der blev taget røntgenbilleder, og de tydede på alvorlig degenerativ slidgigt i højre skulder, chondrocalcinose i højre håndled og knæ og diffus osteopeni.
På grund af hendes anamnese med gigt og CKD blev der stillet en indledende diagnose om mulig krystalinduceret artropati.
Patienten fik en steroidinjektion i højre skulder og blev startet på en kort nedtrapning af prednison med fuldstændig opløsning af hendes symptomer i løbet af to uger.
Ved opfølgningen efter to måneder var hun symptomfri, og CPK-niveauet var normalt (145 mg/dl).
Da den kardiovaskulære risiko var høj, og da hun havde et højt kolesterolniveau, blev det besluttet at genudfordre patienten med et andet statin. Denne gang blev hun genoptaget på pravastatin, 3 måneder efter var hendes CPK-niveauer vedvarende normale, og hun var symptomfri.
Efter tre måneder i behandling med pravastatin oplevede patienten tilbagevendende myalgi i proximale muskler i øvre, men også i nedre ekstremiteter. CPK-niveauet steg igen til 586 mg/dl, og sedimentationshastigheden (ESR) var 51 mm/time (figur 2). Pravastatin blev seponeret.
Et myositis-panel blev indhentet og var negativt for alle antistoffer (tabel 1). Anti-HMG-CoA-reduktase-antistof blev ikke testet, fordi patienten ikke havde råd til at betale prisen for testen.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Der blev derfor foretaget en EMG, som afslørede perifer sensorisk neuropati, men ingen tegn på myopati. Der blev foretaget MRI af højre humerus, og den viste lille bursal effusion, alvorlig slidgigt, rotatormanchettestrid, alvorligt chondral tab, alvorlig tendinose af subscapularis senen og fuld tykkelse af supraspinatus senen, men intet muskelødem. Patienten blev henvist til neurologi for at vurdere muskelsvaghed.
Da hendes præsentation ikke var i overensstemmelse med en neurologisk sygdom, og da hendes CPK steg yderligere til 1400 mg/dl, tog vi beslutningen om at få foretaget en muskelbiopsi. Patologirapporten var i overensstemmelse med inflammatorisk nekrotiserende myopati (intrafascikulær inflammation med muskelatrofi, inflammationen er overvejende intrafascikulær med aktivt nekrotiserende muskelfibre) (figur 3 og 4) (Figur 3 og 4).
3. Behandling
Prednison 1 mg/kg/dag blev indledt med minimal forbedring af hendes symptomer; CPK-niveauerne begyndte dog at falde, men normaliserede sig ikke efter en måned med denne behandling. Methotrexat blev tilføjet som et steroidbesparende middel og blev gradvist øget til 20 mg/uge i løbet af de næste 2 måneder. Prednisonet kunne ikke nedtrappes på grund af vedvarende alvorlig myalgi i hendes øvre og nedre ekstremiteter samt forhøjede CPK-niveauer (960 IU/L). Der blev iværksat intravenøs immunglobulinbehandling (IVIG) (dosis: 1 gram i to på hinanden følgende dage). I en måned efter den første IVIG-infusion normaliseredes CPK-niveauerne, og patienten oplevede en betydelig klinisk forbedring. Behandlingen med prednison, methotrexat og IVIG fortsætter.
4. Diskussion
Vurdering af serumkreatinkinase (CPK) er et vigtigt skridt i evalueringen af en patient med klager over myalgi eller svaghed. CPK-niveauerne varierer alt efter race, køn, alder og muskelmasse. Der blev fundet højere niveauer hos mænd og afroamerikanere. En undersøgelse foretaget af National Health and Nutrition Examination Survey med støtte fra CDC tyder på, at raceforskellene ikke forklares af muskelmasse, men skyldes differentieret produktion eller clearance af CPK . De højere median CPK-niveauer hos afroamerikanske mænd er 135 U/L mod 73 U/L hos afroamerikanske kvinder, 64 U/L hos hvide mænd mod 42 U/L hos hvide kvinder og 69 U/L hos hispaniske mænd mod 48 U/L hos hispaniske kvinder . Derfor var vores patient, som er afroamerikaner, i høj risiko for at have højere CPK-niveauer end medianen.
Men blandt de ledetråde, der kan føre os til årsagen til myalgi forbundet med forhøjet CPK, er en omhyggelig gennemgang af den medicin, som patienterne tager, især lipidsænkende medicin som statiner. Lipidsænkende midler virker ved at hæmme HMG-CoA-reduktase og reducerer dermed kolesterolbiosyntesen. Normalt tolereres statiner godt, og mindre end 0,5 % af patienternes associerede klinisk signifikante myonekrose viser sig ved svaghed og forhøjede CPK-niveauer. Statin-associeret muskeltoksicitet omfatter et bredt spektrum af manifestationer fra simpel myalgi (kun karakteriseret ved muskelsmerter) til myopati eller myositis (som også er forbundet med forhøjede CPK-niveauer, der er mere end 10 gange højere end den øvre normalgrænse). Milde muskelsymptomer som myalgi forekommer hos lige mange procent af de patienter, der behandles med statiner og placebo . I alle disse tilfælde aftager symptomerne, efter at statinerne er ophørt.
I vores tilfælde var den oprindelige diagnose statininduceret myopati, så vi ophørte med statinerne, hvilket resulterede i en forbedring af symptomerne og normalisering af CPK. Da patienten imidlertid havde behov for lipidsænkende medicin, blev det besluttet at starte hende på et hydrofilt statin, som pravastatin. Følsomheden over for et statin i forhold til et andet er baseret på deres lipofile, som atorvastatin, eller hydrofile egenskaber. Lipofile statiner er mere giftige end de hydrofile statiner (rosuvastatin og pravastatin). Det forklares ved, at de hydrofile statiner kan transporteres aktivt i hepatocytterne ved at udtrykke organisk anionisk transporterende polypeptid 1B1, som regulerer den hepatiske optagelse. Lipofile statiner diffunderer således ind i ikke-hepatocytære celler som f.eks. myocytter . Pravastatin er desuden et af de statiner, der ikke metaboliseres af CYP3A4 . Disse mekanismer forklarer den statininducerede myopati.
I vores tilfælde blev hendes myalgi værre, efter at patienten igen var blevet udsat for et “sikrere” statin, og CPK-niveauerne viste sig at være meget høje. Derfor var der mistanke om inflammatorisk myopati, og der blev foretaget en mere detaljeret udredning.
Differentiering mellem de fem typer inflammatoriske myopatier kræver en trinvis fremgangsmåde, der omfatter kontrol af CPK-niveauerne, udtagelse af EMG, efterfulgt af MRT og i sidste ende udførelse af en muskelbiopsi.
I modsætning til myalgi eller myopati er autoimmun nekrotiserende myopati (NAM) en meget sjælden tilstand, som ikke altid er forbundet med statinbrug, og den tegner sig for 19 % af alle inflammatoriske myopatier . Statin-associeret NAM kan også vise sig med dysfagi, arthralgi eller Raynaud-fænomener . Der er flere andre årsager til NAM ud over de kolesterolsænkende lægemidler, såsom paraneoplastiske syndromer (de mest almindelige kræfttyper, der er associeret, er lunge-, nyre-, bryst- og æggestokkræft), bindevævssygdomme og HIV-infektion .
EMG i NAM er kun karakteriseret ved aktive myopatiske enheder, og muskelbiopsien viser tilstedeværelsen af nekrotiske fibre, regenererende fibre uden væsentlige inflammatoriske celler og diffus eller fokal opregulering af MHC-klasse I-ekspression . Vurdering af autoantistoffer kan også være nyttig, men anti-HMG-CoA-reduktase-antistoffer er ikke følsomme og kan være til stede hos patienter, der ikke har været udsat for statiner .
En betydning for diagnosen af NAM er identifikation af anti-signalgenkendelsespartikel autoantistof (SRP) og 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-reduktase (HMGCR) autoantistof . Disse antistoffer er blevet identificeret hos 60 % af de patienter, der er diagnosticeret med NAM . En undersøgelse foretaget af Allenbach et al. rapporterede en mere alvorlig sygdom hos anti-SRP-positive patienter i forhold til anti-HMGCR-positive patienter . De seneste rapporter rejser imidlertid spørgsmålet om, hvorvidt disse antistoffer kan have en mulig beskyttende rolle snarere end en patogen rolle. SRP og HMGCR er involveret i proteinsyntese, hvilket således kan forklare en regenereringsproces af myofibrene snarere end destruktion . Uanset hvad kan disse antistoffer være nyttige til diagnosticering af NAM, men de er ikke den grundlæggende brik for diagnosen.
Vi kunne kun vurdere myositis-antistofferne for vores patient, da hun ikke havde råd til at betale for anti-HMG-CoA reduktase-antistofprøver.
En undersøgelse fra 2010 viste, at ud af alle inflammatoriske muskelsygdomme har 82 % af patienterne med nekrotiserende myopati tidligere været udsat for statiner sammenlignet med patienten med dermatomyositis (18 %), polymyositis (24 %) og inklusionskropsmyositis (38 %) .
Kræftscreening blev også udført i vores tilfælde. Koloskopi, mammografi og CT bryst/abdomen/pelvis var alle negative.
Mekanismen, hvormed statiner kan forårsage autoimmun nekrotiserende myopati, formodes at skyldes overekspression af HMG-CoA reduktase hos de fleste patienter med klasse II HLA allel DRB111 : 01 . Undersøgelser har vist, at personer med denne allel udvikler anti-HMG-CoA reduktase-antistoffer. Dette observeres selv hos patienter, der ikke har været udsat for statiner. Ekspressionen af HMG-CoA reduktase øges markant, når celler udsættes for statiner, og også i regenererende myocytter. Desuden er præmissen, at MCH-I er opreguleret, og at statiner inducerer en autoimmun myopati . Alt dette tyder på, at statininduceret NAM er en særskilt patologi fra selvbegrænsende statininduceret myopati.
Som en sjælden enhed er der ikke mange caserapporter, der kan differentiere den autoimmune respons hos patienter, der tager hydrofile kontra lipofile statiner. Uanset hvad, som vi kunne bevise, har selv genudfordring af patienter med en “mere sikker” type statin ikke nogen fordel med hensyn til muskelsymptomer. Statinerne bør seponeres, og der bør påbegyndes immunosuppressiv behandling for at opnå en forbedring af patientens symptomer.
Behandlingen skal være aggressiv og iværksættes, så snart diagnosen er bekræftet. Steroider, methotrexat og i svære tilfælde IVIG kan ændre prognosen ved denne sygdom. IVIG-behandling blev oprindeligt indført til behandling af primære immundefektsygdomme, men efterfølgende er den også blevet anvendt til at målrette autoimmunitet. Den mekanisme, hvormed det udøver antiinflammatoriske virkninger, er stadig ikke fuldt ud forstået, men det er kendt, at doserne til behandling af inflammatoriske tilstande er fire til fem gange højere end til de doser, der anvendes til erstatning .
Administration af IVIG hjælper med at forbedre autoimmunitetsprocessen ved forskellige mekanismer såsom nedsættelse af cytokinniveauer, blokering af inflammation og nedsættelse af IgG-mætning, hvorved IgG-niveauerne i cirkulationen øges .
Kun efter én infusion af IVIG er vores patients symptomer blevet markant forbedret, og hendes CPK-niveauer gik tilbage til det normale, hvilket viser sig at være en vellykket tilgang.
5. Konklusion
Vores case report afslører en sjælden enhed, NAM, der ofte forveksles med statininduceret myalgi. Det første instinkt var at afbryde det ulovlige lægemiddel for at afhjælpe. Oftest er dette løsningen. Men efter at have genudsat patienten for et andet statin, der vil forårsage tilbagefald af symptomer, opfordrer vi lægerne til at få en mere detaljeret udredning, da det kan ændre prognosen for patientens sygdom.
Interessekonflikter
Forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikter i forbindelse med offentliggørelsen af denne artikel.