Abstract
Gastriske glomus-tumorer (GGT’er) er sjældne mesenkymale tumorer. De fleste glomustumorer forekommer i de distale dele af ekstremiteterne. Her har vi retrospektivt analyseret kendetegnene ved GGT’er fra to institutioner. De histologiske og kliniske fund af alle GGT-tilfælde fra 2009 til 2018 blev gennemgået. Den mest almindelige placering var antrummet, patienternes gennemsnitsalder var 49,3 år, og den gennemsnitlige tumorstørrelse var 2,1 cm. Mikroskopisk var der små, runde celleknuder, der omgav udvidelsen af blodkar i et rede-mønster. Immunohistokemiske analyser for vimentin og glat muskelaktin (SMA) var positive, og analyser for H-caldesmon og calponin var delvist positive. GGT er sjældent og let fejldiagnosticeret før operation. Immunohistokemi er imidlertid nyttig til differentialdiagnostik. Størstedelen af GGT’er er benigne, og lokal kirurgi, der opnår fuldstændig resektion, er den mest effektive behandlingsmetode.
1. Introduktion
Glomustumorer er mesenkymale tumorer, der består af celler, der ligner de modificerede glatte muskelceller i det normale glomuslegeme . Disse tumorer forekommer oftest i de perifere bløde væv, især i de distale dele af ekstremiteterne . Glomustumorer består af tre komponenter: glomusceller, blodkar og glat muskulatur. Efter de relative proportioner af disse 3 komponenter kan glomustumoren inddeles i tre undertyper ved lysmikroskopisk undersøgelse: (1) Solide glomustumorer: Denne type omfatter ca. 75 % af glomustumorerne og består af reder af glomusceller, der omgiver kar af kapillærstørrelse. (2) Glomangiom: Denne type omfatter ca. 20 % af glomustumorerne og er karakteriseret ved cavernøse hæmangiomlignende karstrukturer omgivet af små klynger af glomusceller. (3) Glomangiomyom: Denne type er den sjældneste med en overordnet struktur, der ligner en solid tumor eller et hæmangiom, men med en overgang mellem typiske celler og spindelceller, der ligner moden glat muskel. Glomustumorer kan forekomme i dybtliggende, viscerale steder i hele kroppen, herunder i lunge, bugspytkirtel, lever og mave-tarm- og urinvejene . Her rapporterer vi de klinisk-patologiske og immunhistokemiske træk ved gastriske glomustumorer (GGT’er) set i to institutioner med det formål at opnå en bedre forståelse af denne sjældne tumor og give en reference for klinisk behandling.
2. Metoder
2.1. Patient- og caseudvælgelse
Efter at have indhentet godkendelse fra de institutionelle review boards fra de to deltagende institutioner udvalgte vi prøver fra patienter, der blev diagnosticeret med GGT mellem januar 2009 og december 2018. Data blev ekstraheret og indsamlet fra patienternes elektroniske patientjournaler og patologirapporter og omfattede alder, køn, placering, læsionens størrelse, histopatologiske karakteristika og klinisk opfølgning (når de var tilgængelige). Alle prøver blev fikseret i 4 % buffered formalin og rutinemæssigt behandlet. To patologer foretog en gentagende gennemgang af de rutinemæssige hæmatoxylin- og eosin (HE)-prøver for at bekræfte diagnosen. Opfølgningen blev foretaget på kontoret eller ved telefonisk samtale.
2.2. Immunohistokemi
Hver kirurgisk prøve blev specifikt resectioneret; der blev fremstillet 4 μm tykke snit fra 10 % formalinfikserede og paraffinindlejrede vævsblokke, efterfulgt af immunohistokemisk farvning ved hjælp af følgende kommercielt tilgængelige antistoffer: vimentin (fortynding 1 : 200), glat muskelaktin (SMA, fortynding 1 : 800), muskelspecifikt aktin (MAS, fortynding 1 : 100), calponin (fortynding 1 : 300), H-caldesmon (fortynding 1 : 100), CD34 (fortynding 1 : 200), panCK (AE1/AE3, fortynding 1 : 50), CD117 (fortynding 1 : 100), LCA (fortynding 1 : 100), S-100-protein (fortynding 1 : 300), NSE (fortynding 1 : 100), Chromogranin A (CgA, fortynding 1 : 200) og Synaptophysin (Syn, fortynding 1 : 100). Der blev anvendt passende positive kontrolprøver til alle procedurer. Antistofbinding blev påvist ved hjælp af den universelle immunoperoxidase-polymermetode (EnVision-kit; Dako, Carpinteria, CA, USA). Der blev anvendt et Dako-automatiseret immunhistokemisk system (Dako, Carpinteria, CA, USA) i overensstemmelse med producentens protokol. De immunhistokemiske resultater blev uafhængigt fortolket af 2 erfarne patologer.
2.3. Reticulin Fiber Staining
Gomori Methenamine Silver blev anvendt (BASO, Zhuhai, Kina).
3. Resultater
3.1. Kliniske træk
De kliniske træk ved de 21 patienter er opsummeret i tabel 1. Patienterne omfattede 11 kvinder og 10 mænd. Tumorerne varierede i størrelse mellem 0,8 cm og 3,5 cm med en gennemsnitsstørrelse på 2,1 cm (median, 2 cm). Alderen ved den første undersøgelse varierede fra 25 til 68 år (gennemsnit, 49,3 år). Tre asymptomatiske patienter blev fundet ved fysisk undersøgelse. På grund af epigastrisk ubehag i mere end en måned blev den 20. patient desuden underkastet en endoskopisk biopsi for gastrisk adenocarcinom, efterfulgt af total gastrektomi, og den patologiske undersøgelse afslørede en GGT.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.2. Patologiske træk
Makroskopisk var den største diameter af tumorerne 0,8-3,5 cm. På snitfladen var tumorerne faste og solide eller cystiske og grå, grårøde, gråhvide eller mørkebrune i farven (Figur 1).
Histologisk set var tumorerne lokaliseret i gastrisk submucosa eller muscularis og bestod af glomusceller omkring kapillærer (Figur 2). Nogle tumorer var godt afgrænsede (figur 3), og de andre havde uklare grænser. Glomuscellerne var små, ensartede og runde uden nukleær pleomorfisme, mitotiske figurer eller nekrose (figur 4). Stromaet viste hyalinisering eller myxoide forandringer hos nogle patienter og forbening hos en patient (Figur 5). Sporadiske mastceller kunne ses i stromaet. I mange tumorer var der synlige udvidede blodkar og/eller lymfekar i den omgivende muskulatur (Figur 3). Hos den 20. patient, som havde et gastrisk adenocarcinom, kunne intramuskulær karudvidelse også ses på afstand i det perigastriske adenocarcinom, og der blev observeret talrige kræftemboler i de intramuskulære kar (figur 6). Desuden havde denne patient 17 metastaserende lymfeknuder som følge af adenokarcinomet.
Immunohistokemisk viste tumorcellerne i alle 21 tilfælde diffus immunfarvning for vimentin, SMA (figur 7), MSA og calponin. Der blev observeret delvis ekspression af H-caldesmon. Der blev observeret fokal eller mere omfattende positivitet for Syn i tre tilfælde (figur 8), men alle tumorer var negative for CgA og NSE. Resultaterne for de resterende farvestoffer, herunder AE1/AE3, CD117, LCA, S100 og CD34, var alle negative.
Pericellulær netlignende positivitet for reticulinfibre var næsten konsekvent (Figur 9).
3.3. Behandling og opfølgningsdata
Som det fremgår af tabel 1, blev mavetumorerne hos 18 patienter udskåret ved lokal resektion (segmental resektion eller endoskopisk resektion). Subtotal gastrektomi blev udført hos to patienter på grund af mistanke om en gastrointestinal stromal tumor. Total gastrektomi blev udført på grund af gastrisk karcinom hos den 20. patient.
Tretten patienter blev fulgt op (13-118 måneder; median, 63,4 måneder), og der blev ikke rapporteret om lokale recidiv. Den 20. patient, som havde gastrisk karcinom, gennemgik dog ikke kemoterapi eller anden adjuverende behandling og døde 13 måneder efter operationen.
4. Diskussion
Glomustumorer er sjældne og udgør mindre end 2 % af bløddelstumorerne. Imidlertid involverer næsten 10% af tilfældene flere læsioner . Denne tumor er mest almindelig i huden eller overfladisk blødt væv, især i den subunguale region, og kan findes i dybt blødt væv og indre organer (såsom nerver, knogle, penis, blære, mediastinum, mave-tarmkanalen, lever og cervix) . Glomustumorer, der forekommer i maven, er relativt sjældne, og debutalderen er 19-90 år. De fleste tumorer forekommer hos midaldrende og ældre mennesker, for det meste hos kvinder, og det mest almindelige sted er antrummet. I vores kohorte var antallet af mænd og kvinder næsten ligeligt fordelt. Patienter behandles ofte for symptomer som epigastrisk ubehag, epigastrisk smerte og øvre gastrointestinal blødning . Maligne glomustumorer er ret sjældne og udgør mindre end 1% af glomustumorer, og de har generelt en dyb placering, men kan også være placeret på huden .
De fleste GGT’er er placeret i submucosa og muscularis propria i maven, og slimhindeforhøjning er normalt synlig under et gastroskop. Tumoren involverer generelt ikke slimhinden, men i nogle tilfælde er der tale om erosion af slimhindeoverfladen, og de fleste tumorer diagnosticeres som gastrointestinale stromale tumorer før operation. Diagnosen afhænger af patologisk morfologi og immunohistokemiske resultater.
Den store majoritet af glomuscellerne udviser ikke atypier; er små, runde og ensartede i størrelse; har klare grænser og klart cytoplasma; og er blege eller let eosinofile med runde og centrerede kerner, fint kromatin og uklare nukleoler. Lejlighedsvis vil neoplastiske celler udvise atypi eller venøs invasion, men ingen andre negative manifestationer, såsom mitotisk aktivitet og/eller patologisk mitose, og disse celler betragtes som benigne. Hyalin- eller slimet degeneration forekommer ofte i tumorstromaet, med lejlighedsvis forkalkning eller forbening. Desuden viser retikulær fiberfarvning retikulær fiber omkring tumorceller, cellehuse og kar. Både elektronmikroskopi og immunhistokemisk observation viser karakteristika for differentiering af glatte muskler. Ved elektronmikroskopi viser det sig, at cytoplasmaet indeholder myofilamentøse tætte organer med forbindelsesstrukturer mellem tilstødende celler og basismembranen omkring cellerne . Immunohistokemisk farvning viser, at tumorcellerne er positive for SMA, vimentin, H-caldesmon og calponin. Syn og CD34 kan være positive .
De fleste gastriske neoplasmer kan diagnosticeres i henhold til disse histologiske manifestationer. I vores undersøgelse var tretten tilfælde solide glomus-tumorer (figur 2), og tre tilfælde var glomangiomer. Yderligere fem tilfælde var begge dele (figur 3). I ingen tilfælde var der tale om glomangiomyom. Både vimentin og SMA var diffust positive, og både H-caldesmon og calponin var delvist positive. Tre tilfælde var positive for Syn.
Differentialdiagnose: Gastrointestinal stromal tumor: Denne type tumor udviser endoskopiske fund, der ligner dem for GGT; cellerne under stroma er fusiforme og kort fusiforme med epithelioide manifestationer. Stromaet er ikke rigt på blodkar eller udvidede vener. Immunohistokemiske resultater for CD117, dog-1 og CD34 er positive, og SMA er positiv, men ikke så stærkt som i glomustumorer. Neuroendokrin tumor, G1 (karcinoid): Det mikroskopiske tumorvæv er rigt på blodsinus. Tumorcellerne er ensartede i størrelse og er anbragt i et rede-lignende mønster, men er karcinoide i maveslimhinden eller submucosa. Tumorcellerne har begrænset cytoplasma, kernekromatinet er relativt groft, og cellegrænserne er ikke tydelige. Cellerne viser atypi. Immunohistokemiske analyser for CgA, Syn og panCK er positive, og der kan identificeres SMA- og vimentin-negativitet . Paragangliom: Paragangliom i maven er sjældent. Tumorcellerne er sammensat af chiefceller og sustentacularceller, som er arrangeret i reder og findes i organerne omkring blodkarrene. Immunohistokemiske analyser af chiefcellerne er positive for CgA og Syn, og de sustentakulære celler er positive for S-100. (4) Hæmangiopericytom: udvidede blodkar kan ses både i hæmangiopericytom og GGT, men blodkarrene i hæmangiopericytom er for det meste gevirlignende. De omkringliggende celler er fusiforme, CD34 er positiv, og glatte muskelmarkører er negative . (5) Lymfom: Det er vanskeligt at skelne lymfom fra GGT i frosne snit. Tumorcellestørrelsen er relativt ensartet, og cellerne er diffust anbragt. Lymfom kan let identificeres ved immunohistokemi.
Behandling og prognose: Glomustumorer er benigne tumorer, der blot kan udskæres og har en recidivrate på 10 % . Atypiske eller maligne glomustumorer er overordentligt sjældne og forekommer hyppigere som dybtliggende, store tumorer i mave-tarmsystemet . Folpe et al. har foreslået følgende diagnostiske kriterier for maligne glomustumorer: >2 cm i diameter med en dyb placering, synlig patologisk mitose, nukleær atypi og >5 mitotiske celler/50 HPF. Af ovennævnte maligne indikatorer kan tumoren, hvis den kun har >5 mitotiske celler/50 HPF og placeringen er overfladisk, eller hvis den kun har en stor størrelse eller kun en dyb placering, klassificeres som en glomustumor med usikkert malignt potentiale.
Somlige undersøgelser tyder på, at ovennævnte kriterier ikke er egnede for GGT’er. GGT’er er dybe bløddelstumorer, og den maksimale tumordiameter er i mere end halvdelen af patienterne større end 2 cm . Desuden er der i alt 11 patienter med maligne GGT’er blevet rapporteret i litteraturen med tumorstørrelser fra 3 til 14 cm, og 8 af tumorerne var større end 5 cm . Derfor er en størrelse på 5 cm måske en mere hensigtsmæssig indikator for risiko for GGT’er .
Kirurgisk resektion af de fleste GGT’er har en god prognose . I vores undersøgelse var den maksimale diameter af 10 tumorer større end 2 cm, og tumorgrænsen var uklar. Efter lokal resektion blev fem patienter fulgt op i 13-98 måneder, og deres sidst rapporterede tilstand var god.
Den omfattende litteratur rapporterer, at kun få tilfælde involverede metastaser, og langt størstedelen af tilfældene præsenterede benigne processer . Vi mener, at patienter med store tumorer, høj heteromorfisme og aktiv mitose bør gennemgå langtidsopfølgning for at akkumulere yderligere data til diagnosticering af maligne GGT’er og for at reducere unødvendige operationer. Så vidt vi ved, er dette den første rapport om et tilfælde af en GGT med gastrisk adenocarcinom i den engelsksprogede litteratur. Patienten døde tretten måneder efter operationen. I en tidligere artikel er der rapporteret om et tilfælde af GGT med lymfom . Patienten udviklede knoglemarvsinvolvering kort tid efter operationen. Disse to tilfælde tyder på, at prognosen for patienter med en GGT ledsaget af andre maligne tumorer er dårlig og kan være relateret til den dilatation af mavevæggens blodkar, der er forårsaget af GGT.
5. Konklusion
Sammenfattende analyserede vi de klinisk-patologiske og immunhistokemiske træk ved 21 GGT’er. De fleste GGT’er er klinisk benigne, og immunohistokemi er nyttig til differentialdiagnosen. En lokal operation, der opnår fuldstændig resektion, er den mest effektive behandlingsmetode. Der forelå imidlertid ikke opfølgningsdata i otte af vores tilfælde (ca. 38 %), herunder den tumor med den største størrelse (3,5 cm). Derfor er det nødvendigt at samle yderligere tilfælde og opfølgningsdata. Vores data viser dog, at patienter med gastrisk adenokarcinom kan have en dårlig prognose. I betragtning af denne tumors sjældenhed vil identifikation af flere tilfælde derfor hjælpe os til bedre at forstå dens prognose.