Betablokkere ved hjertesvigt

Indledning

Traditionelt har man lært, at betablokkere bør undgås hos patienter med hjertesvigt. Begrundelsen var, at det sympatiske nervesystem var overaktivt og leverede et afgørende kompensationsniveau for det svigtende hjerte. Hvis man fjernede dette ved hjælp af en betablokkere, ville man risikere at fremskynde eller forværre hjertesvigt.

Nyere forsøg har i alvorlig grad udfordret denne konventionelle visdom. Risiciene er fortsat til stede, men skal nu afvejes mod de store langsigtede fordele ved betablokade ved kronisk systolisk hjertesvigt (se boks).

Betablokkere ved systolisk hjertesvigt På patienter med primært svær systolisk hjertesvigt (lav ejektionsfraktion) har betablokade følgende fordele på lang sigt, som skal afvejes mod de kortsigtede risici.
Langtidsfordele – forbedret overlevelse – forbedret kontrol af hjertesvigt – reduceret behov for hospitalsindlæggelse – forbedret livskvalitet – forbedret venstre ventrikulær ejektionsfraktion	Kortvarige-termiske risici – forværring af hjertesvigt – bradyarytmier – forlænget intraventrikulær konduktion – hypotension – forværring af nyrefunktionen

Historie

Skandinaverne har fremmet brugen af betablokkere ved systolisk hjertesvigt siden midten af-1970s. En række relativt små forsøg viste fordele, primært hos patienter med ikke iskæmisk dilateret kardiomyopati. MDC-forsøget af Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy i 1985 viste hverken skade eller gavn.

I 1998 blev der foretaget en metaanalyse af 18 dobbeltblindede placebokontrollerede forsøg med betablokkere ved kronisk systolisk hjertesvigt (se tabel 1).1 Den samlede reduktion af den samlede dødelighed som følge af kronisk betablokade var 32 %, med en 41 % reduktion af pludselige dødsfald og en 37 % reduktion af hospitalsindlæggelser.

Tabel 1 Summary of beta blocker trials in chronic systolic heart failure
Trial	Meta-analyse af 18 forsøg fra før 19981	Carvedilol-metaanalyse	CIBIS-II 19992		MERIT-HF 19993	COPERNICUS 2000*
Antal af patienter	3023	1657	2647	3991	2289
Sværhedsgrad†			III/IV	II/III	III/IV
Placebo-dødelighed	156/1305 (11.9%)	62/665 (9.3%)	228/1320 (17.3%)	217/2001 (11.0%)	NA/1133 (18,6%)
Betablokkers dødelighed	130/1718 (7.5%)	47/992 (4,7%)	156/1327 (11,8%)	145/1990 (7,2%)	NA/1156 (11,4%)
Reduktion i relativ risiko: samlet dødelighed	32%	49%	34%	34%	35%
Nødvendigt antal til behandling†††			23	26		14
Reduktion af den relative risiko: sudden death	41%		44%	41%	NA
	Reduktion i relativ risiko: hospitalisering	37%	40%	20%
* Ikke offentliggjort endnu, data foreløbige og ufuldstændige † New York Heart Association funktionel klasse †† Antal patienter, der skal behandles med betablokkere i et år for at forebygge ét dødsfald NA = ikke tilgængelig

Virkningsmekanisme

Den gavnlige virkning af betablokkere afhænger næsten helt sikkert af blokering af beta-1-receptorer. Denne virkning er i overensstemmelse med den store mængde data, der dokumenterer høje plasmakatecholaminer ved svær hjertesvigt, og mere sofistikerede undersøgelser, der viser øget kardiel sympatikusaktivitet og katekolaminfrigivelse. Mulige mekanismer for betareceptorblokade, der forbedrer overlevelsen, omfatter:

– antiarytmisk virkning

– anti-iskæmisk virkning

– dæmpning af katekolamintoksicitet

– reduceret kardiel remodellering.

Metoprolol og bisoprolol er begge kardioselektive betablokkere, der primært virker på beta-1-receptorer. Til sammenligning er carvedilol en ikke-selektiv betablokker med yderligere alfa-receptorblokerende og antioxidante egenskaber. På baggrund af de utvetydige behandlingsfordele, der blev set i CIBIS2- og MERIT3-undersøgelserne, er det sandsynligt, at den vigtigste mekanisme, hvorved disse lægemidler forbedrer resultatet ved hjertesvigt, er deres beta-1-receptorblokerende virkning. Vi vil ikke vide, om de yderligere egenskaber ved carvedilol er vigtige, og om carvedilol rent faktisk giver en større fordel end standardbetablokkere, før resultaterne af de aktuelle head-to-head-sammenligninger er blevet offentliggjort.

Andre indikationer end systolisk hjertesvigt

Der er to andre typer hjertesvigt, hvor brugen af betablokkere giver klare fordele og lille risiko.

Atrieflimren

I nogle patienter er atrieflimren med hurtig ventrikulær respons en vigtig faktor, som forværrer sværhedsgraden af deres hjertesvigt. I denne situation kan kontrol af det ventrikulære respons alene give en væsentlig forbedring af hjertesvigt. Digoxin er normalt effektivt i denne situation. Betablokkere er også effektive til at bremse ventrikelfrekvensen og forværrer sjældent situationen, forudsat at den ventrikulære systoliske funktion er rimeligt velbevaret.

Diastolisk hjertesvigt

Måske så mange som en tredjedel af patienterne med hjertesvigt har normal ventrikulær systolisk funktion. Hos disse patienter er den primære kardiale abnormitet, der fører til hjertesvigt, en abnormitet i den ventrikulære fyldning. De har såkaldt diastolisk hjertesvigt. I denne situation kan betablokkere også give en forbedring med lille risiko for, at patienten forværres. Lægemidlerne sænker hjerterytmen og giver en længere periode til diastolisk fyldning, især hvis der også er tale om atrieflimren. Patienter med mitralstenose er det bedste eksempel. Betablokkere kan også lette den diastoliske fyldning ved at forbedre den unormale myokardie-relaksation, f.eks. hos patienter med diastolisk svigt på grund af alvorlig venstre ventrikelhypertrofi. Dette er generelt hos patienter med svær, langvarig, dårligt kontrolleret hypertension.

Kliniske forsøg med systolisk hjertesvigt (Tabel 1)

Patienter med primært systolisk hjertesvigt med lav ejektionsfraktion kan forværres, når de får en betablokker. Paradoksalt nok er det netop denne patientgruppe, som havde entydige langtidsfordele i nyere forsøg (se boks).

Carvedilolforsøg

I metaanalysen af betablokade1 var der otte forsøg med carvedilol med i alt 1657 patienter. Carvedilol syntes at reducere den samlede dødelighed med 49 %. Kun ét af de otte individuelle carvedilolforsøg gav imidlertid en statistisk signifikant reduktion i den samlede dødelighed. Dette forsøg har en markant indflydelse på det samlede skøn over behandlingsfordelene ved carvedilol. ANZ-forsøget var det største af carvedilolforsøgene (415 patienter). Selv om der blev fundet en reduktion på 27 % i den samlede dødelighed og en reduktion på 30 % i antallet af hospitalsindlæggelser, var ingen af resultaterne statistisk signifikante. Ingen af carvedilolforsøgene havde tilstrækkelig effekt til at kunne påvise en signifikant forskel i disse endepunkter.

Det var sammenlagte data fra en række relativt små forsøg med carvedilol, der overbeviste Therapeutic Goods Administration om at godkende carvedilol til systolisk hjertesvigt i 1998. Carvedilol kræver en myndighedsrecept under ordningen for lægemiddelydelser.

CIBIS-II

CIBIS står for Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study.2 Bisoprolol er en beta-1 selektiv blokker, der ikke er tilgængelig i Australien. I alt 2647 patienter, de fleste med hjertesvigt i klasse III, fik enten bisoprolol eller placebo som supplement til den optimale behandling. (De fleste patienter tog et loopdiuretikum og en ACE-hæmmer i rimelige doser, og 50 % tog digoxin). Forsøget blev stoppet tidligt på grund af en utvetydigt statistisk signifikant reduktion i den samlede dødelighed på 34 %. Der var også betydelige reduktioner i pludselig død (44 %) og i hospitalsindlæggelse på grund af hjerteinsufficiens (20 %).

MERIT-HF

MERIT-HF står for Metoprolol Randomised Intervention Trial in Heart Failure.3 Metoprolol er en beta-1-selektiv blokker, som har været tilgængelig i Australien i mange år. I dette forsøg blev der imidlertid anvendt en formulering med langsom frigivelse, som i øjeblikket ikke er tilgængelig i Australien. I alt 3991 patienter med overvejende klasse III-hjertesvigt blev randomiseret til at få enten placebo eller metoprolol som supplement til den optimale konventionelle behandling med loopdiuretikum og ACE-hæmmer. Forsøget blev stoppet før tid på grund af en entydigt statistisk signifikant reduktion i den samlede dødelighed på 34 %. Der var også en signifikant reduktion i pludselig død (41 %).

COPERNICUS

Dette står for Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial). I dette forsøg blev carvedilol sammenlignet med placebo hos 2289 patienter med svær klasse III/IV-hjertesvigt og en ejektionsfraktion på mindre end 25 %. Carvedilol eller placebo blev tilføjet til optimal konventionel behandling af hjertesvigt. Forsøget er blevet afbrudt før tid på grund af en gavnlig virkning af carvedilol på det primære endepunkt for dødelighed af alle årsager. Resultaterne er blevet præsenteret på et internationalt møde, men er endnu ikke blevet offentliggjort. Carvedilol var forbundet med en 35 % reduktion i den samlede dødelighed.

I COPERNICUS var den årlige dødelighed i placebogruppen (18,6 %) højere end i hverken MERIT- (11,0 %) eller CIBIS-undersøgelsen (13,2 %). Dette afspejler en generelt mere syg gruppe af patienter i COPERNICUS med mere alvorlig hjertesvigt. Som følge heraf har den samme relative risikoreduktion resulteret i en større absolut mortalitetsfordel og et mindre antal, der er nødvendigt at behandle. Den relative risikoreduktion var dog ens mellem de tre undersøgelser.

Uopklarede spørgsmål

Sværhedsgrad af hjertesvigt

Både CIBIS- og MERIT-undersøgelserne omfattede overvejende patienter med hjertesvigt i klasse III. Antallet af patienter med mere alvorlig hjertesvigt i klasse IV var lille (henholdsvis 17 % og 3 %), og behandlingsfordelen var ikke statistisk signifikant i denne undergruppe. Ikke desto mindre var fordelens størrelse i gennemsnit ikke anderledes hos patienterne med mere alvorlig svigt. COPERNICUS-undersøgelsen omfattede flere patienter med klasse IV-hjertesvigt, men gav alligevel stort set den samme relative reduktion i den samlede dødelighed. Det skal understreges, at patienter med meget svær hjertesvigt er en meget vanskeligere gruppe at starte betablokkere hos på grund af risikoen for at forværre deres i forvejen svære hjertesvigt.

Ko-medicinering

Digoxin

Omkring 50 % af patienterne i både CIBIS- og MERIT-undersøgelserne tog digoxin. Der blev ikke foretaget randomisering i forhold til digoxin, men der var ingen forskel mellem behandlingsfordelen ved betablokade hos dem, der tog og dem, der ikke tog digoxin. Da der ikke er nogen mortalitetsfordel ved digoxin4 , forekommer det logisk at anbefale, at patienter med sinusrytme bør have en betablokker som supplement til den optimale behandling, før digoxin indføres. Denne anbefaling er imidlertid ikke baseret på nogen endelige data.

Spironolacton

I det nyligt offentliggjorte RALES-forsøg5 var der en meget signifikant reduktion på 30 % i den samlede dødelighed, når en lav dosis spironolacton (25 mg dagligt) blev tilføjet til konventionel behandling hos patienter med meget svær hjertesvigt. Kun 10 % af patienterne tog betablokkere. Patienterne i denne undersøgelse havde meget mere alvorlig hjertesvigt end i de fleste af undersøgelserne af betablokkere. Som følge af dette forsøg inkluderer mange læger nu spironolacton i lav dosis som en del af den optimale konventionelle behandling af patienter med meget svær hjertesvigt, før de indfører en betablokker.

Antiarytmika

Der er ingen konsensus om den rolle, som konventionelle antiarytmika spiller ved svær hjertesvigt. Det, der er klart, er, at forsøg med betablokkere har vist en klar reduktion af den meget betydelige risiko for pludselig død. Dette antages at skyldes, at de forhindrer ventrikulære takyarytmier. Det synes logisk at anbefale, at man i mangel af dokumenteret vedvarende ventrikulær takykardi bør anvende betablokkere, før man overvejer antiarytmisk lægemiddelbehandling.

Anbefalinger

En betabloker bør overvejes til alle patienter med systolisk hjertesvigt, som er stabile på optimale doser af et diuretikum og en ACE-hæmmer. Hvis patienterne ikke er stabile på optimal behandling, bør digoxin og eventuelt spironolacton tilføjes før en betablokker.

Hvilken betablokker skal anvendes?

Både carvedilol og standard beta-1-blokkere synes at være effektive. Der er i øjeblikket flere forsøg i gang med carvedilol i forskellige forskellige grupper af hjertesvigtspatienter. Resultaterne bør fortælle os, om carvedilol er mere effektivt end standard beta-1-blokkere. Carvedilol har den fordel, at det er en formulering med lavere dosis til start af behandlingen. Carvedilol er imidlertid også meget dyrere end standardbeta-blokkere (op til 10 gange så dyrt som standardformen af metoprolol).

Hvilken dosis til start af behandlingen?

Start af en betablokker kan forværre hjertesvigt, så der anvendes lave doser. For de fleste patienter kan man forsigtigt starte med carvedilol 3,125 mg to gange om dagen eller metoprolol 12,5 mg to gange om dagen. Patienter med meget svær hjertesvigt bør sandsynligvis kun starte med en morgendosis.

Hvor hurtigt kan dosis øges?

Dosen kan fordobles hver 2-4 uge, forudsat at patienten er stabil. Hvis hjertesvigtet er blevet forværret, skal doserne af diuretika, ACE-hæmmer eller digoxin først justeres, før en yderligere forøgelse af betablokkeren. Det kan være nødvendigt at nedsætte dosis af betablokker, især hvis der er unødig bradykardi eller forværring af hjerteledningen.

Hvad er måldosis?

For carvedilol er måldosis 25 mg to gange om dagen. For metoprolol er den 100 mg to gange i døgnet. Mange patienter vil ikke nå disse doser. Der opnås næsten helt sikkert betydelige fordele med doser, der er lavere end disse mål.

Hvad sker der med patienter, der allerede tager en betabloker?

Nogle patienter, der har taget betablokkere i lang tid for andre indikationer såsom angina pectoris eller hypertension, vil udvikle hjertesvigt. Klinikeren skal først afgøre, hvorfor patienten har udviklet hjertesvigt (f.eks. nyt atrieflimmer, tavse myokardieinfarkt). Både den underliggende årsag og hjertesvigt skal behandles på passende vis. Hos mange patienter er graden af hjertesvigt måske ikke alt for alvorlig, og betablokkeren vil kunne fortsætte. Hos andre patienter kan det være nødvendigt enten at nedsætte dosis eller endog helt at trække betablokkeren tilbage, indtil hjertesvigtet er under kontrol. Når dette er opnået, bør betablokkeren forsigtigt genindføres.

Hvem skal tage sig af patienten?

Disse patienter er ekstremt skrøbelige og vanskelige at behandle. Lejlighedsvis vil patienterne forværres markant efter opstart af en betablokker og kan endda kræve intensiv- eller koronarbehandling med intravenøs beta-agoniststøtte. I Australien kan carvedilol kun påbegyndes hos hospitalspatienter. Alment praktiserende læger bør altid overveje at inddrage en læge eller kardiolog, før de påbegynder eller ændrer betablokkerbehandling.