Úvod
Tradiční učení bylo, že beta-blokátorům je třeba se u pacientů se srdečním selháním vyhnout. Zdůvodňovalo se to tím, že sympatický nervový systém je nadměrně aktivní a zajišťuje rozhodující úroveň kompenzace selhávajícího srdce. Její odstranění pomocí beta-blokátoru by znamenalo riziko precipitace nebo exacerbace srdečního selhání.
Nedávné studie tuto tradiční představu vážně zpochybnily. Rizika přetrvávají, ale nyní je třeba je porovnat s významnými dlouhodobými přínosy beta blokády u chronického systolického srdečního selhání (viz rámeček).
|
Beta-blokátory u systolického srdečního selhání U pacientů s primárně těžkým systolickým srdečním selháním (nízká ejekční frakce) má beta-blokáda následující dlouhodobé výhody, které musí být vyváženy krátkodobými riziky. |
|
|
Dlouhodobé přínosy – zlepšení přežití – zlepšení kontroly srdečního selhání – snížení potřeby hospitalizace – zlepšení kvality života – zlepšení ejekční frakce levé komory |
Krátkodobé-dlouhodobá rizika – zhoršení srdečního selhání – bradyarytmie – prodloužené intraventrikulární vedení – hypotenze – zhoršení srdečního selhání . zhoršení funkce ledvin |
Historie
Skandinávci propagují užívání betablokátorů u systolického srdečního selhání od poloviny 20. století.1970s. Řada relativně malých studií prokázala přínos především u pacientů s neischemickou dilatační kardiomyopatií. Studie MDC Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy z roku 1985 neprokázala ani škodlivost, ani přínos.
V roce 1998 byla provedena metaanalýza 18 dvojitě slepých placebem kontrolovaných studií betablokátorů u chronického systolického srdečního selhání (viz tabulka 1).1 Celkové snížení celkové mortality při chronické betablokádě bylo 32 %, přičemž náhlá úmrtí se snížila o 41 % a hospitalizace o 37 %.
|
Tabulka 1 Souhrn studií s betablokátory u chronického systolického srdečního selhání |
|||||
| Studie | Meta-analýza 18 studií z období před rokem 19981 | Metaanalýza karvedilolu | CIBIS-II 19992 | MERIT-HF 19993 |
COPERNICUS 2000* |
| Počet pacientů | 3023 | 1657 | 2647 | 3991 | 2289 |
| Úmrtnost† | III/IV | II/III | III/IV | ||
| Úmrtnost na placebo | 156/1305 (11.9%) |
62/665 (9.3%) |
228/1320 (17.3%) |
217/2001 (11.0%) |
NA/1133 (18,6%) |
|
Úmrtnost na blokátory beta |
130/1718 (7.5%) |
47/992 (4,7%) |
156/1327 (11,8%) |
145/1990 (7,2%) |
NA/1156 (11,4%) |
| Snížení relativního rizika: celková úmrtnost |
32% | 49% | 34% | 34% | 35% |
| Potřebný počet k léčb솆 | 23 | 26 | 14 | ||
| Snížení relativního rizika: náhlá smrt |
41% | 44% | 41% | NA | |
| Snížení relativního rizika: hospitalizace |
37% | 40% | 20% | ||
|
* Zatím nepublikováno, údaje předběžné a neúplné † Funkční třída New York Heart Association †† Počet pacientů, kteří musí být po dobu jednoho roku léčeni betablokátorem, aby se zabránilo jednomu úmrtí NA = není k dispozici |
|||||
Mechanismus účinku
Přínos betablokátorů téměř jistě závisí na blokádě beta-1 receptorů. Toto působení je v souladu s velkým množstvím údajů dokumentujících vysoké plazmatické katecholaminy u těžkého srdečního selhání a sofistikovanějšími studiemi prokazujícími zvýšenou srdeční sympatickou aktivitu a uvolňování katecholaminů. Možné mechanismy blokády beta receptorů zlepšující přežití zahrnují:
– antiarytmický účinek
– antiischemický účinek
– útlum katecholaminové toxicity
– snížení srdeční remodelace.
Metoprolol a bisoprolol jsou kardio-selektivní beta blokátory působící především na beta-1 receptory. Pro srovnání, karvedilol je neselektivní beta-blokátor s dalšími vlastnostmi blokování alfa-receptorů a antioxidačními vlastnostmi. Na základě jednoznačných přínosů léčby pozorovaných ve studiích CIBIS2 a MERIT3 je pravděpodobné, že hlavním mechanismem, kterým tyto léky zlepšují výsledky léčby srdečního selhání, je jejich blokáda beta-1 receptorů. Zda jsou další vlastnosti karvedilolu důležité a zda karvedilol skutečně přináší větší prospěch než standardní beta-blokátory, se dozvíme až z výsledků současných přímých srovnání.
Indikace jiné než systolické srdeční selhání
Existují dva další typy srdečního selhání, kde použití betablokátorů přináší jasný prospěch a malé riziko.
Fibrilace síní
U některých pacientů je fibrilace síní s rychlou komorovou odpovědí hlavním faktorem, který zhoršuje závažnost jejich srdečního selhání. V této situaci může samotná kontrola komorové odpovědi přinést významné zlepšení srdečního selhání. Digoxin je v této situaci obvykle účinný. Beta-blokátory jsou rovněž účinné při zpomalování komorové frekvence a zřídka zhoršují situaci za předpokladu, že je systolická funkce komor poměrně dobře zachována.
Diastolické srdeční selhání
Možná až jedna třetina pacientů se srdečním selháním má normální systolickou funkci komor. U těchto pacientů je primární srdeční abnormalitou vedoucí k srdečnímu selhání abnormalita plnění komor. Mají takzvané diastolické srdeční selhání. V této situaci mohou beta-blokátory rovněž přinést zlepšení s malým rizikem zhoršení stavu pacienta. Tyto léky zpomalují srdeční frekvenci a umožňují delší dobu diastolického plnění, zejména pokud je přítomna také fibrilace síní. Nejlepším příkladem jsou pacienti s mitrální stenózou. Beta-blokátory mohou také usnadnit diastolické plnění zlepšením abnormální relaxace myokardu, například u pacientů s diastolickým selháním v důsledku těžké hypertrofie levé komory. Obvykle se tak děje u pacientů s těžkou, dlouhodobou a špatně kontrolovanou hypertenzí.
Klinické studie u systolického srdečního selhání (tabulka 1)
Pacienti s primárně systolickým srdečním selháním s nízkou ejekční frakcí se mohou při podávání betablokátoru zhoršit. Paradoxně právě tato skupina pacientů měla v nedávných studiích jednoznačný dlouhodobý přínos (viz rámeček).
Studie s karvedilolem
V metaanalýze beta blokády1 bylo provedeno osm studií s karvedilolem, kterých se zúčastnilo celkem 1657 pacientů. Ukázalo se, že karvedilol snižuje celkovou mortalitu o 49 %. Avšak pouze jedna z osmi jednotlivých studií s karvedilolem přinesla statisticky významné snížení celkové mortality. Tato studie výrazně ovlivňuje celkový odhad přínosu léčby karvedilolem. Studie ANZ byla největší ze všech studií s karvedilolem (415 pacientů). Přestože zjistila 27% snížení celkové mortality a 30% snížení hospitalizace, ani jeden z výsledků nebyl statisticky významný. Žádná ze studií s karvedilolem neměla dostatečnou sílu, aby bylo možné zjistit významný rozdíl v těchto koncových ukazatelích.
Byly to souhrnné údaje z několika relativně malých studií s karvedilolem, které přesvědčily Therapeutic Goods Administration, aby v roce 1998 schválila karvedilol pro systolické srdeční selhání. Karvedilol vyžaduje předpis úřadu v rámci systému farmaceutických výhod.
CIBIS-II
CIBIS je zkratka pro Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study.2 Bisoprolol je beta-1 selektivní blokátor, který není v Austrálii dostupný. Celkem 2647 pacientům, většinou se srdečním selháním třídy III, byl k optimální léčbě přidán bisoprolol nebo placebo. (Většina pacientů užívala kličkové diuretikum a inhibitor ACE v přiměřených dávkách a 50 % užívalo digoxin). Studie byla předčasně ukončena z důvodu jednoznačně statisticky významného snížení celkové mortality o 34 %. Došlo také k významnému snížení počtu náhlých úmrtí (44 %) a hospitalizací pro městnavé srdeční selhání (20 %).
MERIT-HF
MERIT-HF je zkratka pro Metoprolol Randomised Intervention Trial in Heart Failure.3 Metoprolol je beta-1 selektivní blokátor, který je v Austrálii dostupný již řadu let. V této studii však byl použit přípravek s pomalým uvolňováním, který v současné době není v Austrálii dostupný. Celkem 3991 pacientů s převážně III. třídou srdečního selhání bylo randomizováno k užívání placeba nebo metoprololu, který byl přidán k optimální konvenční léčbě kličkovým diuretikem a inhibitorem ACE. Studie byla předčasně ukončena z důvodu jednoznačně statisticky významného snížení celkové mortality o 34 %. Došlo také k významnému snížení náhlé smrti (41 %).
COPERNICUS
To je zkratka pro Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial. Tato studie porovnávala karvedilol s placebem u 2289 pacientů s těžkým srdečním selháním třídy III/IV a ejekční frakcí menší než 25 %. Karvedilol nebo placebo byly přidány k optimální konvenční léčbě srdečního selhání. Studie byla předčasně ukončena z důvodu příznivého účinku karvedilolu na primární cílový ukazatel úmrtnosti ze všech příčin. Výsledky byly prezentovány na mezinárodním setkání, ale dosud nebyly publikovány. Karvedilol byl spojen s 35% snížením celkové mortality.
Ve studii COPERNICUS byla roční mortalita ve skupině s placebem (18,6 %) vyšší než ve studiích MERIT (11,0 %) nebo CIBIS (13,2 %). To odráží obecně nemocnější skupinu pacientů ve studii COPERNICUS s těžším srdečním selháním. Výsledkem je, že stejné snížení relativního rizika vedlo k většímu absolutnímu přínosu pro mortalitu a menšímu počtu osob potřebných k léčbě. Snížení relativního rizika však bylo ve všech třech studiích podobné.
Nevyřešené otázky
Závažnost srdečního selhání
Do studií CIBIS i MERIT byli zařazeni převážně pacienti se srdečním selháním III. třídy. Počet pacientů s těžším srdečním selháním IV. třídy byl malý (17 %, resp. 3 %) a přínos léčby nebyl v této podskupině statisticky významný. Nicméně v průměru se velikost přínosu u pacientů s těžším selháním nelišila. Studie COPERNICUS zahrnovala více pacientů se srdečním selháním třídy IV, přesto přinesla prakticky stejné relativní snížení celkové mortality. Je třeba zdůraznit, že pacienti s velmi těžkým srdečním selháním jsou mnohem obtížnější skupinou, u které se beta-blokátory nasazují kvůli riziku zhoršení jejich již tak těžkého srdečního selhání.
Komedikace
Digoxin
Přibližně 50 % pacientů ve studiích CIBIS i MERIT užívalo digoxin. Randomizace nebyla provedena ve vztahu k digoxinu, ale nebyl zjištěn žádný rozdíl mezi přínosem léčby beta-blokádou u těch, kteří užívali a těch, kteří digoxin neužívali. Vzhledem k tomu, že digoxin nemá žádný přínos pro mortalitu4 , zdá se logické doporučit, aby byl u pacientů se sinusovým rytmem před zavedením digoxinu k optimální léčbě přidán betablokátor. Toto doporučení však není založeno na žádných definitivních údajích.
Spironolakton
V nedávno publikované studii RALES5 bylo u pacientů s velmi těžkým srdečním selháním zjištěno vysoce významné 30% snížení celkové mortality, když byla ke konvenční léčbě přidána nízká dávka spironolaktonu (25 mg denně). Pouze 10 % pacientů užívalo betablokátory. Pacienti v této studii měli mnohem těžší srdeční selhání než ve většině studií s betablokátory. V důsledku této studie nyní mnoho lékařů zařazuje nízkou dávku spironolaktonu jako součást optimální konvenční léčby u pacientů s velmi těžkým srdečním selháním před zavedením betablokátoru.
Antiarytmika
Neexistuje shoda ohledně role konvenčních antiarytmik u těžkého srdečního selhání. Jisté je, že studie s betablokátory prokázaly jasné snížení velmi podstatného rizika náhlé smrti. Předpokládá se, že je to proto, že zabraňují komorovým tachyarytmiím. Zdá se logické doporučit, aby při absenci dokumentované trvalé komorové tachykardie byly betablokátory použity před jakýmkoli zvažováním léčby antiarytmiky.
Doporučení
Beta-blokátor by měl být zvážen u všech pacientů se systolickým srdečním selháním, kteří jsou stabilní na optimálních dávkách diuretika a inhibitoru ACE. Pokud pacienti nejsou stabilní na optimální léčbě, měl by být před betablokátorem přidán digoxin a možná i spironolakton.
Který betablokátor použít?
Jako účinné se jeví jak karvedilol, tak standardní beta-1 blokátory. V současné době probíhá několik studií karvedilolu u různých skupin pacientů se srdečním selháním. Výsledky by nám měly říci, zda je karvedilol účinnější než standardní beta-1 blokátory. Výhodou karvedilolu je nižší dávka přípravku pro zahájení léčby. Karvedilol je však také mnohem dražší než standardní betablokátory (až desetkrát dražší než standardní forma metoprololu).
Jaká dávka pro zahájení léčby?
Zahájení léčby betablokátorem může zhoršit srdeční selhání, proto se používají nízké dávky. U většiny pacientů můžete opatrně začít s karvedilolem 3,125 mg dvakrát denně nebo metoprololem 12,5 mg dvakrát denně. Pacienti s velmi těžkým srdečním selháním by pravděpodobně měli začít pouze s ranní dávkou.
Jak rychle lze dávku zvýšit?
Dávku lze zdvojnásobit každé 2-4 týdny za předpokladu, že je pacient stabilní. Pokud se srdeční selhání zhoršilo, měly by být nejprve upraveny dávky diuretika, inhibitoru ACE nebo digoxinu a teprve poté by mělo dojít k dalšímu zvýšení betablokátoru. Dávku betablokátoru může být nutné snížit, zejména pokud se objeví nepřiměřená bradykardie nebo zhoršení srdečního vedení.
Jaká je cílová dávka?
U karvedilolu je cílová dávka 25 mg dvakrát denně. U metoprololu je to 100 mg dvakrát denně. Mnoho pacientů těchto dávek nedosáhne. Podstatného přínosu se téměř jistě dosáhne při dávkách, které jsou nižší než tyto cílové.
Co pacienti, kteří již užívají betablokátory?
U některých pacientů, kteří dlouhodobě užívají betablokátory z jiných indikací, jako je angina pectoris nebo hypertenze, se vyvine srdeční selhání. Lékař musí nejprve určit, proč se u pacienta vyvinulo srdeční selhání (například nová fibrilace síní, tichý infarkt myokardu). Základní příčina i srdeční selhání musí být náležitě léčeny. U mnoha pacientů nemusí být stupeň srdečního selhání příliš závažný a v podávání betablokátoru bude možné pokračovat. U jiných pacientů může být nutné buď snížit dávku, nebo dokonce betablokátor zcela vysadit, dokud nebude srdeční selhání pod kontrolou. Jakmile toho bude dosaženo, měl by být beta-blokátor opatrně znovu nasazen.
Kdo by měl pacienta vést?
Tito pacienti jsou velmi křehcí a obtížně léčitelní. Občas se stav pacientů po nasazení betablokátoru výrazně zhorší a může dokonce vyžadovat intenzivní nebo koronární péči s intravenózní podporou beta agonisty. V Austrálii lze karvedilol nasadit pouze u hospitalizovaných pacientů. Praktičtí lékaři by měli vždy zvážit zapojení lékaře nebo kardiologa před zahájením nebo změnou léčby betablokátorem.