Vilken effekt har P21 på cellfunktionen?

av Sarah Moore, M.Sc. granskad av Michael Greenwood, M.Sc.

Vad är p21?

Bild: Kateryna Kon/.com

Cyclin-dependent kinase inhibitor 1, även känd som CDK-interacting protein 1, eller mer enkelt som p21, är en cellcykelhämmare som främjar både CDK/cyklin-hämning samt cellcykelstopp under G1/S-fasen. Hos människor kodas p21 av CDKN1A-genen på kromosom sex.

Studier har visat att p21 används som måltavla för p53-aktivitet och har involverat den i regleringen av cellcykeln, apoptos och transkriptioner. Därför kan studier av p21 bidra till att avslöja cellprocesser efter DNA-skador.

Den fortsatta forskningen har också börjat bygga upp en mängd kunskap om de vitala rollerna för p21:s uttryck och aktivitet, som kopplas samman med etablering och utveckling av cancer. Av denna anledning kommer den framtida forskningen om p21 sannolikt att vara ett fokus inom onkologin, i utforskandet av potentiella nya terapier som skulle kunna utvecklas från vår växande kunskap om p21.

P21:s funktioner i cellcykeln, apoptos och transkriptionsreglering

P21 är inblandad i ett flertal funktioner som är relaterade till cellprocesser, särskilt de som följer efter en skada på DNA. Cellcykelarrest är en viktig punkt i cellcykeln, en stoppunkt där cellen inte är involverad i duplicerings- eller delningsaktiviteter.

Det kan ha en roll i åldrande och sjukdom på grund av den senescenta, proinflammatoriska, prosekretoriska, cellulära fenotyp som det genererar. P21 har visat sig främja cellcykelstopp efter aktivering från olika stimuli. Det är känt att det hämmar cellcykelns progression, vilket leder till cellcykelstopp. En viktig orsak till att p21-aktivering leder till detta resultat är närvaron av skadliga ämnen.

Reglerad celldöd, så kallad apoptos, är väsentlig för att befria kroppen från potentiellt cancer- eller virusinfekterade celler, upprätthålla balansen i kroppen genom att avlägsna gamla celler, och spelar också en viktig roll i embryogenesen.

P21 tros vara väsentlig för utförandet av apoptos, såväl som för dess hämning. Studier har visat att den klyvs av CASP3-liknande caspaser, vilket aktiverar CDK2 och initierar apoptosprocessen. Man har dock också sett att p21 kan hämma apoptos genom sin aktivering av cellcykelstopp och DNA-reparation.

P21 har observerats spela en avgörande roll i transkriptionsregleringen. Studier har visat att DNA-skador kan inducera p21-aktivitet, vilket kan ha både positiva och negativa effekter på transkriptionsregleringen.

Aktiveringen av p21 kan hämma cyklin-CDK-komplexen och därmed undertrycka transkriptionen genom att hämma fosforyleringen av pRb, vilket har en repressiv effekt på E2F-beroende gentranskription.

Slutligt har forskningen avslöjat att p21 också är avgörande för de cellulära processerna differentiering, senescens och DNA-reparation utöver att spela en viktig roll i cellcykelstopp, apoptos och transkriptionsreglering.

P21 och cancer

Alla p21:s roller i cellulära funktioner är relaterade till dess förmedling av cancer. Detta beror på att p21 styr, åtminstone delvis, alla vitala cellfunktioner, som alla är inblandade i etableringen, utvecklingen och det terapeutiska svaret hos cancerceller.

Med tanke på att p21 har involverats i cellcykelstopp är det inte förvånande att forskare har utnyttjat dess funktion för att behandla cancer. Vissa kemoterapeutiska medel har utformats för att inducera p21-aktivitet för att ha effekten att hämma cancerprogressionen.

P21 har en hämmande effekt på CDK2-aktiviteten, som i sin tur hämmar cellcykelprogressionen. Genom att aktivera p21 och hämma CDK2 har forskarna insett den terapeutiska potentialen i att rikta in sig på p21 för att förhindra spridning av cancerceller.

Bröstcancer, i synnerhet, har kopplats till p21:s inverkan på regleringen av gentranskription. Uttrycket av den östrogenreceptor-α (ERα)-beroende genen förmedlas, åtminstone delvis, av p300-CREBBP-driven gentranskription, som aktiveras av p21.

Differentiering av ERα-positiva celler induceras av denna aktivitet, och därför kan uppreglering av p21 förhindra tillväxten av ERα-positiva bröstcancerceller. Denna upptäckt har uppmärksammat forskare på den inverkan som p21 kan ha på effekten av anti-östrogenbehandlingar.

Ett kännetecken för cancer är dess starka förmåga att undvika apoptos, vilket gör att cancercellerna kan frodas trots kroppens ansträngningar att initiera reglerade celldödsprocesser.

P21 har betraktats som både en hjälp och ett hinder i cancerprogressionen, å ena sidan har den riktats in på att stimulera cellcykelstopp för att hämma cancerprogressionen, men å andra sidan har den förknippats med apoptoshämning, ett tillstånd som gör att cancer kan frodas. P21 kan skydda celler från apoptos genom att främja cellcykelhämning, och celler som inte är aktiva är mindre benägna att utlösa apoptos.

Omvänt kan p21:s roll i DNA-reparation återigen se den i en nyttig roll för att förhindra cancerutveckling. Eftersom p21 hämmar cellcykelns utveckling såväl som apoptos kan DNA-reparation fortsätta under denna paus i cykeln. DNA-reparation är avgörande för att skydda mot cancer, och därför kan p21 bidra till tumörundertryckande aktiviteter, även om ytterligare forskning behövs för att bekräfta detta.

Sammanfattning

P21 är en cellcykelhämmare som är involverad i viktiga cellprocesser som cellcykelstopp, apoptos och transkriptionsreglering, samt differentiering, senescens och DNA-reparation. På grund av dess roll i dessa processer har en stor mängd forskning studerat dess roll i cancerinitiering, utveckling och svar på terapi.

För närvarande visar bevisen att p21 är relaterad till tumörundertryckande aktiviteter samt, paradoxalt nog, tumörfrämjande aktiviteter. Mer forskning behövs för att förstå p21:s roll i cancer, vilket kan leda till utveckling av nya terapeutiska tekniker.

Fortsatt läsning

• Allt innehåll om cellcykeln
• Cellcykeln
• Vad är cykliner?
• Cellcykelberoende reglering av celladhesioner

Skrivet av

Sarah Moore

Efter att ha studerat psykologi och sedan neurovetenskap upptäckte Sarah snabbt att hon tyckte det var roligt att forska och skriva forskningsartiklar.

Citat

.