Anatomi och fysiologi II

Erytrocyten, som vanligen kallas en röd blodkropp (eller RBC), är det i särklass vanligaste bildade elementet: En enda droppe blod innehåller miljontals erytrocyter och bara tusentals leukocyter. Specifikt har män cirka 5,4 miljoner erytrocyter per mikroliter (µL) blod och kvinnor cirka 4,8 miljoner per µL. Faktum är att erytrocyter uppskattas utgöra cirka 25 procent av alla celler i kroppen. Som du kan föreställa dig är de ganska små celler, med en genomsnittlig diameter på endast cirka 7-8 mikrometer (µm) (figur 1). Erytrocyternas primära funktioner är att ta upp inandat syre från lungorna och transportera det till kroppens vävnader samt att ta upp en del (cirka 24 procent) koldioxidavfall i vävnaderna och transportera det till lungorna för utandning. Erytrocyterna stannar kvar inom det vaskulära nätverket. Även om leukocyter vanligtvis lämnar blodkärlen för att utföra sina defensiva funktioner är förflyttning av erytrocyter från blodkärlen onormal.

Form och struktur hos erytrocyter

När en erytrocyt mognar i den röda benmärgen, extruderar den sin kärna och de flesta av sina andra organeller. Under den första eller andra dagen som den befinner sig i cirkulationen kommer en omogen erytrocyt, som kallas retikulocyt, fortfarande typiskt sett att innehålla rester av organeller. Reticulocyter bör utgöra cirka 1-2 procent av antalet erytrocyter och ger en grov uppskattning av hastigheten för produktionen av röda blodkroppar, där onormalt låga eller höga nivåer indikerar avvikelser i produktionen av dessa celler. Dessa rester, som främst består av nätverk (retikulum) av ribosomer, avskiljs dock snabbt, och mogna, cirkulerande erytrocyter har få interna cellulära strukturella komponenter. Eftersom de saknar mitokondrier är de till exempel beroende av anaerob andning. Detta innebär att de inte utnyttjar något av det syre de transporterar, så att de kan leverera allt till vävnaderna. De saknar också endoplasmatiska retiklar och syntetiserar inte proteiner. Erytrocyter innehåller dock vissa strukturella proteiner som hjälper blodkropparna att behålla sin unika struktur och gör det möjligt för dem att ändra sin form för att klämma sig igenom kapillärer. Detta inkluderar proteinet spectrin, ett cytoskeletalt proteinelement.

Erytrocyter är bikonkava skivor, det vill säga de är fylliga i sin periferi och mycket tunna i mitten (figur 2). Eftersom de saknar de flesta organeller finns det mer inre utrymme för närvaron av hemoglobinmolekylerna som, som du kommer att se inom kort, transporterar gaser. Den bikonkava formen ger också en större yta över vilken gasutbyte kan ske i förhållande till dess volym; en sfär med liknande diameter skulle ha ett lägre förhållande mellan yta och volym. I kapillärerna kan det syre som transporteras av erytrocyterna diffundera in i plasman och sedan genom kapillärväggarna för att nå cellerna, medan en del av den koldioxid som cellerna producerar som avfallsprodukt diffunderar in i kapillärerna för att tas upp av erytrocyterna. Kapillärbäddarna är extremt smala, vilket gör att erytrocyterna inte kan passera så snabbt som möjligt och att gasutbytet kan ske i större utsträckning. Utrymmet i kapillärerna kan dock vara så litet att erytrocyterna, trots sin ringa storlek, kan vara tvungna att vika ihop sig om sig själva om de ska kunna ta sig igenom. Lyckligtvis är deras strukturella proteiner som spektrin flexibla, vilket gör att de kan böja sig över sig själva i överraskande hög grad och sedan fjädras tillbaka igen när de kommer in i ett bredare kärl. I bredare kärl kan erytrocyterna stapla sig på varandra ungefär som en rulle med mynt och bilda en rouleaux, från det franska ordet för ”rulle”.

Hemoglobin

Hemoglobin är en stor molekyl som består av proteiner och järn. Den består av fyra veckade kedjor av ett protein som kallas globin och som benämns alfa 1 och 2 samt beta 1 och 2 (figur 3a). Var och en av dessa globinmolekyler är bunden till en röd pigmentmolekyl som kallas heme, som innehåller en järnjon (Fe2+) (figur 3b).

Varje järnjon i hem kan binda till en syremolekyl; därför kan varje hemoglobinmolekyl transportera fyra syremolekyler. En enskild erytrocyt kan innehålla cirka 300 miljoner hemoglobinmolekyler och kan därför binda till och transportera upp till 1,2 miljarder syremolekyler (se figur 3b).

I lungorna tar hemoglobinet upp syre, som binder till järnjonerna och bildar oxyhemoglobin. Det ljusröda, syresatta hemoglobinet färdas till kroppens vävnader, där det släpper en del av syremolekylerna och blir till mörkare rött deoxyhemoglobin, som ibland kallas reducerat hemoglobin. Syreavgivningen beror på behovet av syre i de omgivande vävnaderna, så hemoglobin lämnar sällan eller aldrig allt syre kvar. I kapillärerna kommer koldioxid in i blodomloppet. Ungefär 76 procent löses upp i plasman, en del av den stannar kvar som löst koldioxid och resten bildar bikarbonatjoner. Ungefär 23-24 procent av den binds till aminosyrorna i hemoglobin och bildar en molekyl som kallas karbaminohemoglobin. Från kapillärerna transporterar hemoglobinet koldioxid tillbaka till lungorna, där det frigör den för utbyte av syre.

Förändringar i nivåerna av RBC kan ha betydande effekter på kroppens förmåga att effektivt leverera syre till vävnaderna. Ineffektiv hematopoiesis resulterar i otillräckligt antal RBC och resulterar i en av flera former av anemi. En överproduktion av röda blodkroppar ger ett tillstånd som kallas polycytemi. Den främsta nackdelen med polycytemi är inte ett misslyckande att direkt leverera tillräckligt med syre till vävnaderna, utan snarare blodets ökade viskositet, vilket gör det svårare för hjärtat att cirkulera blodet.

Hos patienter med otillräckligt hemoglobin kan vävnaderna inte få tillräckligt med syre, vilket resulterar i en annan form av anemi. Vid bestämning av vävnadernas syresättning är det värde som är av störst intresse inom sjukvården den procentuella mättnaden; det vill säga den procentuella andel av hemoglobinplatserna som upptas av syre i en patients blod. Kliniskt kallas detta värde vanligen för ”procent sat.”

Procentuell mättnad övervakas normalt med hjälp av en anordning som kallas pulsoximeter och som appliceras på en tunn del av kroppen, vanligen på toppen av patientens finger. Apparaten fungerar genom att skicka två olika våglängder av ljus (en röd och en infraröd) genom fingret och mäta ljuset med en fotodetektor när det kommer ut. Hemoglobin absorberar ljuset på olika sätt beroende på dess syremättnad. Maskinen kalibrerar den mängd ljus som tas emot av fotodetektorn mot den mängd som absorberas av det delvis syresatta hemoglobinet och presenterar uppgifterna som procentuell mättnad. Normala pulsoximeteravläsningar ligger mellan 95 och 100 procent. Lägre procentsatser återspeglar hypoxemi, dvs. syrebrist i blodet. Termen hypoxi är mer allmän och avser helt enkelt låga syrehalter. Syrenivåerna övervakas också direkt utifrån fritt syre i plasman, vanligtvis efter en artärpinne. När denna metod tillämpas uttrycks mängden närvarande syre i termer av syrepartialtryck eller helt enkelt pO2 och registreras vanligtvis i enheter av millimeter kvicksilver, mm Hg.

Njurarna filtrerar cirka 180 liter (~380 pints) blod hos en genomsnittlig vuxen varje dag, eller cirka 20 procent av den totala vilovolymen, och tjänar därmed som idealiska platser för receptorer som bestämmer syremättnaden. Som svar på hypoxemi kommer mindre syre att lämna de kärl som försörjer njurarna, vilket resulterar i hypoxi (låg syrekoncentration) i njurens vävnadsvätska där syrekoncentrationen faktiskt övervakas. Interstitiella fibroblaster i njuren utsöndrar EPO, vilket ökar produktionen av erytrocyter och återställer syrehalten. I en klassisk negativ återkopplingsslinga minskar EPO-sekretionen när syremättnaden ökar och vice versa, vilket upprätthåller homeostasen. Befolkningar som bor på höga höjder, med naturligt lägre syrenivåer i atmosfären, upprätthåller naturligt en högre hematokrit än människor som bor på havsnivå. Därför kan personer som reser till höga höjder uppleva symtom på hypoxemi, t.ex. trötthet, huvudvärk och andnöd, under några dagar efter ankomsten. Som svar på hypoxemin utsöndrar njurarna EPO för att öka produktionen av erytrocyter tills homeostas återigen uppnås. För att undvika symtomen på hypoxemi eller höjdsjuka vilar bergsklättrare vanligtvis i flera dagar till en vecka eller mer i en rad läger som ligger på allt högre höjder för att låta EPO-nivåerna och därmed antalet erytrocyter stiga. Vid bestigning av de högsta topparna, t.ex. Mount Everest och K2 i Himalaya, förlitar sig många bergsklättrare på syrgas på flaska när de närmar sig toppen.

Erytrocyternas livscykel

Produktionen av erytrocyter i märgen sker i den häpnadsväckande hastigheten av mer än 2 miljoner celler per sekund. För att denna produktion ska kunna ske måste ett antal råvaror finnas i tillräckliga mängder. Dessa inkluderar samma näringsämnen som är viktiga för produktion och underhåll av alla celler, till exempel glukos, lipider och aminosyror. För produktionen av erytrocyter krävs dock även flera spårämnen:

• Iron. Vi har sagt att varje hemgrupp i en hemoglobinmolekyl innehåller en jon av spårmineralet järn. I genomsnitt absorberas mindre än 20 procent av det järn vi konsumerar. Hemjärn, från animaliska livsmedel som kött, fjäderfä och fisk, absorberas effektivare än icke-hemjärn från vegetabiliska livsmedel. Vid absorptionen blir järnet en del av kroppens totala järnpool. Benmärgen, levern och mjälten kan lagra järn i proteinföreningarna ferritin och hemosiderin. Ferroportin transporterar järnet genom tarmcellernas plasmamembran och från lagringsställena till vävnadsvätskan där det hamnar i blodet. När EPO stimulerar produktionen av erytrocyter frigörs järn från lagret, binds till transferrin och transporteras till den röda märgen där det binds till erytrocytprekursorer.
• Koppar. Ett spårmineral, koppar är en komponent i två plasmaproteiner, hephaestin och ceruloplasmin. Utan dessa kan hemoglobin inte produceras på ett adekvat sätt. Hephaestin, som finns i tarmvilli, gör det möjligt för järn att absorberas av tarmcellerna. Ceruloplasmin transporterar koppar. Båda möjliggör oxidation av järn från Fe2+ till Fe3+, en form i vilken det kan bindas till sitt transportprotein, transferrin, för transport till kroppens celler. Vid kopparbrist minskar transporten av järn för hemsyntesen, och järn kan ansamlas i vävnaderna, där det så småningom kan leda till organskador.
• Zink. Spårmineralet zink fungerar som ett koenzym som underlättar syntesen av hemoglobinets hemdel.
• B-vitaminer. B-vitaminerna folat och vitamin B12 fungerar som co-enzymer som underlättar DNA-syntesen. Båda är således avgörande för syntesen av nya celler, inklusive erytrocyter.

Erytrocyter lever upp till 120 dagar i cirkulationen, varefter de uttjänta cellerna avlägsnas av en typ av myeloisk fagocytisk cell som kallas makrofag och som främst finns i benmärg, lever och mjälte. Komponenterna i de nedbrutna erytrocyternas hemoglobin bearbetas vidare på följande sätt:

• Globin, proteindelen av hemoglobin, bryts ner till aminosyror som kan skickas tillbaka till benmärgen för att användas i produktionen av nya erytrocyter. Hemoglobin som inte fagocyteras bryts ner i cirkulationen och frigör alfa- och betakedjor som avlägsnas från cirkulationen av njurarna.
• Järnet som ingår i hemoglobinets hemedel kan lagras i levern eller mjälten, främst i form av ferritin eller hemosiderin, eller transporteras genom blodomloppet med transferrin till den röda benmärgen för återvinning till nya erytrocyter.
• Den järnfria delen av hem bryts ned till avfallsprodukten biliverdin, ett grönt pigment, och sedan till en annan avfallsprodukt, bilirubin, ett gult pigment. Bilirubin binds till albumin och färdas i blodet till levern, som använder det vid tillverkningen av galla, en förening som släpps ut i tarmarna för att hjälpa till att emulgera kostfetter. I tjocktarmen bryter bakterier sönder bilirubinet från gallan och omvandlar det till urobilinogen och sedan till stercobilin. Det elimineras sedan från kroppen med avföringen. Bredspektrumantibiotika eliminerar vanligtvis även dessa bakterier och kan förändra färgen på avföringen. Njurarna avlägsnar också eventuellt cirkulerande bilirubin och andra relaterade metaboliska biprodukter, t.ex. urobiliner, och utsöndrar dem i urinen.

De nedbrytningspigment som bildas från förstörelsen av hemoglobin kan ses i en mängd olika situationer. På platsen för en skada producerar biliverdin från skadade RBC några av de dramatiska färger som förknippas med blåmärken. Vid en sviktande lever kan bilirubin inte avlägsnas effektivt från cirkulationen och gör att kroppen får en gulaktig färg som förknippas med gulsot. Stercobiliner i avföringen ger den typiska bruna färgen som förknippas med detta avfall. Och urinens gula färg förknippas med urobilinerna.

Erytrocyternas livscykel sammanfattas i figur 4:

Störningar av erytrocyter

Storleken, formen och antalet erytrocyter samt antalet hemoglobinmolekyler kan ha stor betydelse för en persons hälsa. När antalet erytrocyter eller hemoglobin är otillräckligt kallas det allmänna tillståndet för anemi. Det finns mer än 400 typer av anemi och mer än 3,5 miljoner amerikaner lider av detta tillstånd. Anemi kan delas in i tre huvudgrupper: de som orsakas av blodförlust, de som orsakas av felaktig eller minskad produktion av röda blodkroppar och de som orsakas av överdriven destruktion av röda blodkroppar. Kliniker använder ofta två grupperingar vid diagnostisering: Den kinetiska metoden fokuserar på att utvärdera produktionen, förstörelsen och avlägsnandet av blodkroppar, medan den morfologiska metoden undersöker själva blodkropparna och lägger särskild vikt vid deras storlek. Ett vanligt test är den genomsnittliga blodkroppsvolymen (MCV), som mäter storleken. Celler av normal storlek kallas normocytiska, celler som är mindre än normalt kallas mikrocytiska och celler som är större än normalt kallas makrocytiska. Räkning av retikulocyter är också viktig och kan avslöja otillräcklig produktion av röda blodkroppar. Effekterna av de olika anemierna är omfattande, eftersom ett minskat antal röda blodkroppar eller hemoglobin resulterar i lägre syrenivåer som levereras till kroppens vävnader. Eftersom syre behövs för att vävnaderna ska fungera ger anemi upphov till trötthet, slöhet och en ökad risk för infektioner. Syrebrist i hjärnan försämrar förmågan att tänka klart och kan ge upphov till huvudvärk och irritabilitet. Syrebrist gör patienten andfådd, även om hjärtat och lungorna arbetar hårdare som svar på underskottet.

Blodförlustanemier är ganska okomplicerade. Förutom blödning från sår eller andra skador kan dessa former av anemi bero på sår, hemorrojder, maginflammation (gastrit) och vissa cancerformer i mag-tarmkanalen. Överdriven användning av aspirin eller andra icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel som t.ex. ibuprofen kan utlösa sårbildning och gastrit. Överdriven menstruation och blodförlust vid förlossning är också möjliga orsaker.

Anemier som orsakas av felaktig eller minskad produktion av röda blodkroppar omfattar sicklecellanemi, järnbristanemi, vitaminbristanemi och sjukdomar i benmärgen och stamceller.

• En karakteristisk förändring i erytrocyternas form ses vid sicklecellsjukdom (även kallad sicklecellsanemi). Det är en genetisk sjukdom som orsakas av produktion av en onormal typ av hemoglobin, kallad hemoglobin S, som levererar mindre syre till vävnaderna och gör att erytrocyterna antar en sickle- (eller halvmåne-) form, särskilt vid låga syrekoncentrationer (figur 5). Dessa onormalt formade celler kan sedan fastna i trånga kapillärer eftersom de inte kan vika in sig själva för att klämma sig igenom, vilket blockerar blodflödet till vävnaderna och orsakar en rad allvarliga problem från smärtsamma leder till försenad tillväxt och till och med blindhet och cerebrovaskulära olyckor (stroke). Sicklecellanemi är ett genetiskt tillstånd som särskilt förekommer hos personer av afrikansk härkomst.
• Järnbristanemi är den vanligaste typen och uppstår när mängden tillgängligt järn är otillräcklig för att möjliggöra produktion av tillräckligt mycket heme. Detta tillstånd kan uppstå hos individer med brist på järn i kosten och är särskilt vanligt hos tonåringar och barn samt hos veganer och vegetarianer. Dessutom kan järnbristanemi orsakas av antingen en oförmåga att absorbera och transportera järn eller långsam, kronisk blödning.
• Vitaminbristanemier innebär i allmänhet otillräckligt med vitamin B12 och folat.
  • Megaloblastisk anemi innebär en brist på vitamin B12 och/eller folat och innebär ofta en kost med brist på dessa viktiga näringsämnen. Brist på kött eller en livskraftig alternativ källa, och överkokning eller ätande av otillräckliga mängder grönsaker kan leda till brist på folat.
  • Perniciös anemi orsakas av dåligt upptag av vitamin B12 och ses ofta hos patienter med Crohns sjukdom (en allvarlig tarmsjukdom som ofta behandlas med kirurgi), kirurgiskt avlägsnande av tarmarna eller magsäcken (vanligt i samband med vissa viktminskningsoperationer), tarmparasiter och aids.
  • Graviditeter, vissa mediciner, överdriven alkoholkonsumtion och vissa sjukdomar som celiaki är också förknippade med vitaminbrist. Det är viktigt att ge tillräckligt med folsyra under de tidiga stadierna av graviditeten för att minska risken för neurologiska defekter, inklusive ryggmärgsbråck (spina bifida), ett misslyckande för neuralröret att stänga sig.
• Assorterade sjukdomsprocesser kan också störa produktionen och bildandet av röda blodkroppar och hemoglobin. Om myeloida stamceller är defekta eller ersätts av cancerceller kommer det att produceras otillräckliga mängder RBC.
  • Aplastisk anemi är ett tillstånd där det finns ett otillräckligt antal RBC-stamceller. Aplastisk anemi är ofta ärftlig eller kan utlösas av strålning, medicinering, kemoterapi eller infektion.
  • Thalassemi är ett ärftligt tillstånd som vanligen förekommer hos personer från Mellanöstern, Medelhavsområdet, Afrika och Sydostasien, där mognaden av blodkroppar inte går normalt. Den allvarligaste formen kallas Cooleys anemi.
  • Blyexponering från industriella källor eller till och med damm från färgbitar av järnhaltiga färger eller keramik som inte har glaserats på rätt sätt kan också leda till att den röda märgen förstörs.
• Varierade sjukdomsprocesser kan också leda till anemier. Dessa inkluderar kroniska njursjukdomar som ofta är förknippade med en minskad produktion av EPO, hypotyreos, vissa former av cancer, lupus och reumatoid artrit.

I motsats till anemi kallas ett förhöjt antal röda blodkroppar för polycytemi och upptäcks i en patients förhöjda hematokrit. Det kan förekomma övergående hos en person som är uttorkad; när vattenintaget är otillräckligt eller vattenförlusterna är alltför stora minskar plasmavolymen. Som ett resultat av detta stiger hematokriten. Av tidigare nämnda skäl är en mild form av polycytemi kronisk men normal hos personer som lever på höga höjder. Vissa elitidrottare tränar på höga höjder specifikt för att framkalla detta fenomen. Slutligen orsakar en typ av benmärgssjukdom som kallas polycytemi vera (från grekiskans vera = ”sann”) en överdriven produktion av omogna erytrocyter. Polycytemia vera kan på ett farligt sätt höja blodets viskositet, vilket höjer blodtrycket och gör det svårare för hjärtat att pumpa blodet genom hela kroppen. Det är en relativt sällsynt sjukdom som förekommer oftare hos män än hos kvinnor och är mer sannolikt hos äldre patienter de över 60 år.

Kapitelgenomgång

De mest rikligt förekommande bildade elementen i blodet, är erytrocyter är röda, bikonkava skivor packade med en syrebärande förening som kallas hemoglobin. Hemoglobinmolekylen innehåller fyra globinproteiner som är bundna till en pigmentmolekyl som kallas hem och som innehåller en järnjon. I blodomloppet tar järnet upp syre i lungorna och släpper det i vävnaderna; aminosyrorna i hemoglobin transporterar sedan koldioxid från vävnaderna tillbaka till lungorna.

Erythrocyter lever i genomsnitt bara 120 dagar och måste därför kontinuerligt bytas ut. Uttjänta erytrocyter fagocyteras av makrofager och deras hemoglobin bryts ner. Nedbrytningsprodukterna återvinns eller avlägsnas som avfall: Globin bryts ner till aminosyror för syntes av nya proteiner, järn lagras i levern eller mjälten eller används av benmärgen för produktion av nya erytrocyter, och rester av hem omvandlas till bilirubin eller andra avfallsprodukter som tas upp av levern och utsöndras i gallan eller avlägsnas av njurarna. Anemi är en brist på röda blodkroppar eller hemoglobin, medan polycytemi är ett överskott av röda blodkroppar.

Självkontroll

Svar på frågan/frågorna nedan för att se hur väl du förstår de ämnen som behandlades i det föregående avsnittet.

Glossar

anemi: brist på röda blodkroppar eller hemoglobin

bilirubin: gulaktigt gallpigment som bildas när järn avlägsnas från hem och bryts ner ytterligare till avfallsprodukter

biliverdin: Omvandlas till bilirubin i levern

karbaminohemoglobin: förening av koldioxid och hemoglobin, och ett av de sätt på vilka koldioxid transporteras i blodet

deoxihämoglobin: molekyl av hemoglobin utan en syremolekyl bunden till sig

erytrocyt: (även röda blodkroppar) mogna myeloida blodkroppar som till största delen består av hemoglobin och fungerar främst vid transport av syre och koldioxid

ferritin: proteininnehållande lagringsform av järn som finns i benmärgen, levern och mjälten

globin: Häminnehållande globulärt protein som ingår i hemoglobin

hem: rött, järninnehållande pigment till vilket syre binds i hemoglobin

hemoglobin: syrebärande förening i erytrocyter

hemosiderin: Proteininnehållande lagringsform av järn som finns i benmärg, lever och mjälte

hypoxemi: syremättnad i blodet som ligger under den normala nivån (vanligtvis <95 procent)

makrofag: fagocyterande cell i den myeloida linjen; en mogen monocyt

oxyhemoglobin: Molekyl av hemoglobin till vilken syre är bundet

polycytemi: förhöjd nivå av hemoglobin, oavsett om den är adaptiv eller patologisk

reticulocyt: omogen erytrocyt som fortfarande kan innehålla fragment av organeller

sicklecellsjukdom: (även sicklecellanemi) ärftlig blodsjukdom där hemoglobinmolekylerna är missbildade, vilket leder till nedbrytning av röda blodkroppar som får en karakteristisk sickleform

thalassemi: ärftlig blodsjukdom där mognaden av röda blodkroppar inte fortskrider normalt, vilket leder till onormal bildning av hemoglobin och förstörelse av röda blodkroppar

transferrin: plasmaprotein som reversibelt binder till järn och distribuerar det i hela kroppen