Abstract
Statinele sunt cunoscute pentru faptul că provoacă mialgie și, uneori, o ușoară creștere a CPK (creatinfosfokinazei). În cazul de față, prezentăm un caz de miopatie autoimună necrozantă indusă de statine. Pacienta a urmat un tratament cu atorvastatină timp de aproximativ șase ani înainte de a începe să dezvolte mialgie și o ușoară creștere a CPK care s-a rezolvat după întreruperea tratamentului. Deoarece riscul cardiovascular era ridicat și avea hipercolesterolemie, la trei luni de la normalizarea nivelului de CPK, a fost reintrodusă în tratament cu pravastatină. Câteva luni mai târziu, a prezentat din nou mialgie severă, slăbiciune și niveluri crescute de CPK. Prin urmare, medicația a fost întreruptă, iar ea a fost supusă unui bilanț extins pentru posibilele cauze ale miopatiilor inflamatorii, care a evidențiat o miopatie autoimună necrozantă. Relatarea cazului nostru oferă o sursă excelentă de „modele de identificare” a bolilor autoimune musculare care pot fi ușor confundate cu un efect secundar obișnuit al unui medicament.
1. Introducere
Miopatia asociată cu statina sau mialgia este un efect secundar bine cunoscut al agenților hipolipemianți. De obicei, după întreruperea medicamentului, simptomele se ameliorează și pacienții pot fi reintroduși în tratament cu o altă statină. Cu toate acestea, în cazuri rare, simptomele de mialgie nu dispar după întreruperea tratamentului cu statine. Prin urmare, prezentăm un raport de caz al unei afecțiuni autoimune rare care poate fi indusă de statine. Vom prezenta importanța recunoașterii manifestărilor clinice și a modificărilor de laborator care pot duce la un diagnostic corect. Valoarea educațională finală a raportului nostru de caz este de a evidenția abordarea în tratarea acestor pacienți și de a stabili când și/sau dacă este mai sigur să îi expunem la alte tipuri de statine.
Miopatia autoimună necrozantă (NAM) se distinge de celelalte procese inflamatorii prin debutul acut al slăbiciunii mușchilor proximali asociat cu niveluri foarte ridicate (de peste 50 de ori limita superioară a normalului) ale CPK . Prin urmare, tabloul clinic, nivelurile de CPK, EMG și RMN muscular sunt etape importante în evaluarea unui pacient cu mialgie. Cu toate acestea, atunci când persistă suspiciunea, doar biopsia musculară va fi standardul de aur în clarificarea diagnosticului.
2. Prezentare de caz
O femeie afro-americană în vârstă de 67 de ani, cu antecedente medicale semnificative pentru diabet zaharat de tip 2 insulino-dependent, hipertensiune arterială, hipercolesterolemie, osteoartrită severă a umărului stâng, discopatie degenerativă moderată a coloanei lombare, gută, boală renală cronică în stadiul III și pancreatită cronică, a fost trimisă la reumatologie cu plângeri de slăbiciune la nivelul mușchilor proximali ai extremităților superioare de aproximativ o lună. Era sub tratament cu atorvastatină pentru hipercolesterolemie în ultimii 6 ani. Din cauza îngrijorării legate de miopatia indusă de statine, atorvastatina a fost întreruptă cu o lună înainte de consultație. În jurul perioadei de întrerupere a atorvastatinei, pacienta a descris simptome asemănătoare gripei (febră de grad scăzut, mialgie, artralgie și secreții nazale). În timpul tratamentului cu atorvastatină, nivelurile inițiale ale CPK au fost de 230 mg/dl, cea mai mare valoare fiind de 529 mg/dl în momentul întreruperii tratamentului (figura 1).
CPCK-ul ei a fost repetat 20 de zile mai târziu și a crescut la 720 mg/dl. Pacienta a fost consultată în clinica de reumatologie în decurs de o săptămână. La momentul evaluării inițiale, principala plângere a pacientei era durerea la nivelul umărului drept, care iradia în gât, încheietura mâinii drepte și degete. În ciuda slăbiciunii sale subiective, forța era de 5/5 în mușchii proximali și distali ai membrelor superioare. Ea a raportat ocazional dificultăți de înghițire și fotosensibilitate, dar a negat orice slăbiciune a membrelor inferioare sau dificultăți de a se ridica de pe scaun, erupții cutanate, ulcerații orale/nasale, fenomenul Raynaud sau dificultăți de respirație.
Examinarea sa fizică a fost sugestivă pentru sindromul de impingement al umărului drept (amplitudine de mișcare semnificativ redusă, testele Neer și Hawkins pozitive, anteroflexie la 90°, abducție, adducție, rotație internă și rotație externă reduse), iar examinarea încheieturii mâinii drepte a fost semnificativă pentru umflături ușoare, amplitudine de mișcare limitată și sensibilitate la palpare. Examinarea umărului stâng și a încheieturii mâinii stângi nu a fost remarcabilă. Examinarea flexorilor și extensorilor gâtului a fost normală. Examinarea membrelor inferioare a relevat o forță de 5/5; pacienta a fost capabilă să se ridice de pe scaun fără să se împingă singură.
Studiile de laborator de rutină au fost semnificative pentru anemie normocitară; BUN moderat crescut, CRP de 2.5 mg/L, și niveluri de CPK de 720 mg/dl.
Au fost obținute radiografii simple, care au fost sugestive pentru osteoartrita degenerativă severă a umărului drept, condrocalcinoză a încheieturii mâinii și genunchiului drept și osteopenie difuză.
Datorită antecedentelor sale de gută și IRC, s-a pus diagnosticul inițial de posibilă artropatie indusă de cristale.
Pacienta a primit o injecție cu steroizi în umărul drept și a fost începută cu o scurtă scădere treptată a prednisonului, cu rezolvarea completă a simptomelor sale în două săptămâni.
La controlul la două luni, nu mai avea simptome, iar nivelul CPK era normal (145 mg/dl).
Riscul cardiovascular fiind ridicat și având un nivel ridicat al colesterolului, s-a luat decizia de a reintroduce pacientei o altă statină. De această dată a fost reluat tratamentul cu pravastatină, la 3 luni după ce nivelurile de CPK au fost în mod persistent normale și nu a mai prezentat simptome.
După trei luni de tratament cu pravastatină, pacienta a prezentat mialgii recurente la nivelul mușchilor proximali ai extremităților superioare, dar și inferioare. Nivelul CPK a crescut din nou la 586 mg/dl, iar viteza de sedimentare (VSG) a fost de 51 mm/oră (figura 2). Pravastatina a fost întreruptă.
A fost obținut un panel de miozită și a fost negativ pentru toți anticorpii (Tabelul 1). Anticorpii anti-HMG-CoA reductază nu au fost testați deoarece pacientul nu și-a putut permite costul testului.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
De aceea, s-a efectuat un EMG care a evidențiat neuropatie senzorială periferică, dar fără semne de miopatie. A fost obținut un RMN al humerusului drept și a arătat un mic revărsat bursal, osteoartrită severă, ruptură a manșetei rotatorilor, pierdere condrală severă, tendinoză severă a tendonului subscapular și ruptură de grosime totală a tendonului supraspinos, dar fără edem muscular. Pacienta a fost trimisă la neurologie pentru a evalua slăbiciunea musculară.
Din moment ce prezentarea ei nu era în concordanță cu o boală neurologică și CPK-ul ei a crescut în continuare la 1400 mg/dl, am luat decizia de a obține o biopsie musculară. Raportul patologic a fost în concordanță cu miopatia inflamatorie necrozantă (inflamație intrafasciculară cu atrofie musculară, inflamația este predominant intrafasciculară cu fibre musculare activ necrotice) (figurile 3 și 4).
3. Tratamentul
Prednison 1 mg/kg/zi a fost inițiat cu o ameliorare minimă a simptomelor ei; cu toate acestea; nivelurile CPK au început să aibă o tendință de scădere, dar nu s-au normalizat după o lună de tratament cu această terapie. S-a adăugat metotrexat ca agent de economisire a steroizilor și s-a crescut treptat până la 20 mg/săptămână pe parcursul următoarelor 2 luni. Prednisonul nu a putut fi micșorat din cauza mialgiei severe persistente la nivelul extremităților superioare și inferioare, precum și a nivelurilor ridicate de CPK (960 UI/L). A fost inițiată terapia cu imunoglobulină intravenoasă (IVIG) (doză: 1 gram timp de două zile consecutive). În decurs de o lună de la prima perfuzie de IVIG, nivelurile de CPK s-au normalizat și pacienta a înregistrat o ameliorare clinică semnificativă. Terapia cu prednison, metotrexat și IVIG va continua.
4. Discuție
Evaluarea creatin-kinazei serice (CPK) este un pas important în evaluarea unui pacient care se plânge de mialgie sau slăbiciune. Nivelurile CPK variază în funcție de rasă, sex, vârstă și masă musculară. Niveluri mai mari au fost găsite la bărbați și la afro-americani. Un studiu realizat de National Health and Nutrition Examination Survey susținut de CDC sugerează că diferențele rasiale nu sunt explicate de masa musculară, ci se datorează producției sau eliminării diferențiate de CPK . Nivelurile medii mai ridicate de CPK la bărbații afro-americani sunt de 135 U/L față de 73 U/L la femeile afro-americane, 64 U/L la bărbații albi față de 42 U/L la femeile albe și 69 U/L la bărbații hispanici față de 48 U/L la femeile hispanice . Prin urmare, fiind afro-american, pacientul nostru a avut un risc ridicat de a avea niveluri de CPK mai mari decât mediana.
Printre indiciile care ne pot conduce la cauza mialgiei asociate cu CPK ridicată se numără revizuirea atentă a medicamentelor pe care le iau pacienții, în special a medicamentelor hipolipemiante, cum ar fi statinele. Agenții hipolipemiante acționează prin inhibarea HMG-CoA reductazei, reducând astfel biosinteza colesterolului. De obicei, statinele sunt bine tolerate și mai puțin de 0,5% dintre pacienții asociați mionecrozei semnificative din punct de vedere clinic se manifestă prin slăbiciune și niveluri crescute de CPK. Toxicitatea musculară asociată cu statine include un spectru larg de manifestări, de la simpla mialgie (caracterizată doar prin durere musculară) până la miopatie sau miozită (care asociază, de asemenea, niveluri crescute ale CPK de peste 10 ori mai mari decât limita superioară normală). Simptomele musculare ușoare, cum ar fi mialgia, apar la un procent egal de pacienți tratați cu statine și placebo . În toate aceste cazuri, simptomele dispar după întreruperea tratamentului cu statine.
În cazul nostru, diagnosticul inițial a fost miopatie indusă de statine, așa că am întrerupt tratamentul cu statine, ceea ce a dus la ameliorarea simptomelor și la normalizarea CPK. Cu toate acestea, în condițiile în care pacienta avea nevoie de medicație hipolipemiantă, s-a luat decizia de a începe tratamentul cu o statină hidrofilă, precum pravastatina. Sensibilitatea la o statină față de alta se bazează pe proprietățile lor lipofile, precum atorvastatina, sau hidrofile. Statinele lipofile sunt mai toxice decât cele hidrofile (rosuvastatina și pravastatina). Aceasta se explică prin capacitatea statinelor hidrofile de a fi transportate în mod activ în hepatocite prin exprimarea polipeptidului transportor anionic organic 1B1, care reglează absorbția hepatică. Astfel, statinele lipofile difuzează în celulele nehepatocitare, cum ar fi miocitele . În plus, pravastatina este una dintre statinele care nu sunt metabolizate de CYP3A4 . Aceste mecanisme explică miopatia indusă de statine.
În cazul nostru, după ce pacienta a fost expusă din nou la o statină „mai sigură”, mialgia ei s-a agravat și s-a constatat că nivelul CPK era foarte ridicat. Prin urmare, a existat o suspiciune de miopatie inflamatorie și s-a făcut un bilanț mai detaliat.
Diferențierea între cele cinci tipuri de miopatii inflamatorii necesită o abordare etapizată care include verificarea nivelurilor de CPK, obținerea EMG, urmată de RMN și, în cele din urmă, efectuarea unei biopsii musculare.
În contrast cu mialgia sau miopatia, miopatia autoimună necrozantă (NAM) este o afecțiune foarte rară, care nu este întotdeauna asociată cu utilizarea de statine, și reprezintă 19% din toate miopatiile inflamatorii . NAM asociată cu statine poate prezenta, de asemenea, disfagie, artralgii sau fenomene Raynaud . Există și alte câteva cauze ale NAM în afară de medicamentele hipocolesterolemiante, cum ar fi sindroamele paraneoplazice (cele mai frecvente tipuri de cancer asociate sunt cancerul pulmonar, renal, mamar și ovarian), bolile țesutului conjunctiv și infecția cu HIV .
EMG în NAM se caracterizează doar prin unități miopatice active, iar biopsia musculară arată prezența fibrelor necrotice, a fibrelor în regenerare fără celule inflamatorii semnificative și o creștere difuză sau focală a expresiei MHC clasa I . Evaluarea autoanticorpilor poate fi, de asemenea, utilă, dar anticorpii anti-HMG-CoA reductază nu sunt sensibili și pot fi prezenți la pacienții care nu au fost expuși la statine .
O importanță în diagnosticul NAM o are identificarea autoanticorpului antiparticule de recunoaștere a semnalului (SRP) și a autoanticorpului 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA-reductază (HMGCR) . Acești anticorpi au fost identificați la 60% dintre pacienții diagnosticați cu NAM . Un studiu realizat de Allenbach et al. a raportat o boală mai severă la pacienții anti-SRP-pozitivi față de pacienții anti-HMGCR-pozitivi . Cu toate acestea, cele mai recente rapoarte ridică problema că acești anticorpi ar putea avea un posibil rol protector mai degrabă decât patogen. SRP și HMGCR sunt implicate în sinteza proteinelor, ceea ce poate explica astfel un proces de regenerare a miofibrelor mai degrabă decât de distrugere . Oricum ar fi, acești anticorpi pot fi utili pentru diagnosticarea NAM, dar nu sunt piesa fundamentală pentru diagnostic.
Noi am putut evalua doar anticorpii de miozită pentru pacienta noastră, deoarece aceasta nu și-a putut permite să plătească pentru testarea anticorpilor anti-HMG-CoA reductază.
Un studiu din 2010 a arătat că, dintre toate afecțiunile musculare inflamatorii, 82% dintre pacienții cu miopatie necrozantă au fost expuși anterior la statine, comparativ cu pacientul cu dermatomiozită (18%), polimiozită (24%) și miozită cu corpuri de incluziune (38%) .
Screeningul pentru cancer a fost efectuat și în cazul nostru. Colonoscopia, mamografia și CT torace/abdomen/pelvis au fost toate negative.
Mecanismul prin care statinele pot cauza miopatie necrozantă autoimună se presupune că se datorează supraexpresiei HMG-CoA reductazei la majoritatea pacienților cu alela HLA clasa II DRB111 : 01 . Studiile au arătat că persoanele cu această alelă dezvoltă anticorpi anti-HMG-CoA reductază. Acest lucru se observă chiar și la pacienții care nu au fost expuși la statine. Expresia HMG-CoA reductazei este semnificativ crescută atunci când celulele sunt expuse la statine și, de asemenea, în miocitele în regenerare. De asemenea, se pleacă de la premisa că MCH-I este suprareglementată, iar statinele induc o miopatie autoimună . Toate acestea sugerează că NAM indusă de statine este o patologie distinctă de miopatia indusă de statine autolimitată.
Fiind o entitate rară, nu există multe rapoarte de caz care să poată diferenția răspunsul autoimun la pacienții care iau statine hidrofile față de cele lipofile. În orice caz, așa cum am putut dovedi, chiar și reintroducerea pacienților cu un tip de statine mai „sigure” nu are un beneficiu în ceea ce privește simptomele musculare. Statinele trebuie întrerupte și trebuie începută terapia imunosupresoare pentru a obține ameliorarea simptomelor pacientului.
Tratamentul trebuie să fie agresiv și inițiat de îndată ce diagnosticul este confirmat. Steroizii, metotrexatul și, în cazurile severe, IVIG pot schimba prognosticul în această boală. Terapia cu IVIG a fost inițial introdusă pentru tratamentul bolilor imunodeficienței primare, dar ulterior a fost utilizată și pentru a viza autoimunitatea. Mecanismul prin care exercită efecte antiinflamatorii nu este încă pe deplin înțeles, dar se știe că dozele pentru tratarea afecțiunilor inflamatorii sunt de patru până la cinci ori mai mari decât cele utilizate pentru înlocuire .
Administrarea de IVIG ajută la îmbunătățirea procesului de autoimunitate prin diferite mecanisme, cum ar fi scăderea nivelului de citokine, blocarea inflamației și scăderea saturației IgG, crescând astfel nivelul de IgG în circulație .
Doar după o singură perfuzie de IVIG, simptomele pacientei noastre s-au ameliorat considerabil, iar nivelul CPK a revenit la normal, dovedindu-se a fi o abordare de succes.
5. Concluzie
Raportarea cazului nostru relevă o entitate rară, NAM adesea confundată cu mialgia indusă de statine. Primul instinct a fost de a întrerupe medicamentul incriminat pentru a atenua. Cel mai adesea, aceasta este soluția. Cu toate acestea, după reexpunerea pacientului la o altă statină care va provoca reapariția simptomelor, încurajăm medicii să obțină un bilanț mai detaliat, deoarece acest lucru ar putea schimba prognosticul bolii pacientului.
Conflicte de interese
Autorii declară că nu există conflicte de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.
.