Betablocantele în insuficiența cardiacă

Introducere

Învățătura tradițională era că betablocantele trebuie evitate la pacienții cu insuficiență cardiacă. Raționamentul era că sistemul nervos simpatic era hiperactiv și asigura un nivel crucial de compensare pentru inima insuficientă. Eliminarea acestuia prin utilizarea unui beta-blocant ar risca să precipite sau să exacerbeze insuficiența cardiacă.

Studii recente au contestat serios această înțelepciune convențională. Riscurile rămân, dar acum trebuie să fie puse în balanță cu beneficiile majore pe termen lung ale beta blocadei în insuficiența cardiacă sistolică cronică (vezi caseta).

Betablocantele în insuficiența cardiacă sistolică La pacienții cu insuficiență cardiacă sistolică preponderent severă (fracție de ejecție scăzută), betablocarea are următoarele beneficii pe termen lung, care trebuie să fie puse în balanță cu riscurile pe termen scurt.
Beneficii pe termen lung – îmbunătățirea supraviețuirii – îmbunătățirea controlului insuficienței cardiace – reducerea nevoii de spitalizare – îmbunătățirea calității vieții – îmbunătățirea fracției de ejecție a ventriculului stâng	Beneficii pe termen scurt.riscuri pe termen lung – agravarea insuficienței cardiace – bradiaritmii – conducere intraventriculară prelungită – hipotensiune – hipotensiune arterială înrăutățirea funcției renale

Istoric

Scandinavii au promovat utilizarea betablocantelor în insuficiența cardiacă sistolică încă de la jumătatea anului1970s. Un număr de studii relativ mici au arătat beneficii, în principal la pacienții cu cardiomiopatie dilatativă non-ischemică. Studiul MDC (Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy) din 1985 nu a reușit să demonstreze nici efecte nocive, nici beneficii.

În 1998 a avut loc o meta-analiză a 18 studii dublu-orb controlate cu placebo ale beta-blocantelor în insuficiența cardiacă sistolică cronică (vezi tabelul 1).1 Reducerea globală a mortalității totale prin beta-blocarea cronică a fost de 32%, cu o reducere de 41% a morții subite și o reducere de 37% a spitalizării.

Meta-analiză Carvedilol

.

Tabel 1 Rezumat al studiilor cu beta-blocante în insuficiența cardiacă sistolică cronică
Studii	Meta-analiză a 18 studii anterioare anului 19981	CIBIS-II 19992	MERIT-.HF 19993		COPERNICUS 2000*
Număr de pacienți	3023	1657	2647	3991	2289
Severity†				III/IV	II/III	III/IV
Placebo mortality	156/1305 (11.9%)	62/665 (9.3%)	228/1320 (17.3%)	217/2001 (11.0%)	NA/1133 (18,6%)
Mortalitatea cu betablocante	130/1718 (7.5%)	47/992 (4,7%)	156/1327 (11,8%)	145/1990 (7,2%)	NA/1156 (11,4%)
Reducerea riscului relativ: mortalitate totală	32%	49%	34%	34%	35%
Numărul necesar pentru a trata††			23	26	14
Reducerea riscului relativ: moarte subită	41%		44%	41%	NA
Reducerea riscului relativ: spitalizare	37%	40%	20%
* Nepublicat încă, date preliminare și incomplete † Clasa funcțională New York Heart Association †† Numărul de pacienți care trebuie să fie tratați cu betablocant timp de un an pentru a preveni un deces NA = nu este disponibil

Mecanism de acțiune

Beneficiul betablocantelor depinde aproape sigur de blocarea receptorilor beta-1. Această acțiune este în concordanță cu numărul mare de date care documentează nivelul ridicat al catecolaminelor plasmatice în insuficiența cardiacă severă și cu studiile mai sofisticate care demonstrează creșterea activității simpatice cardiace și eliberarea de catecolamine. Printre mecanismele posibile de îmbunătățire a supraviețuirii prin blocarea receptorilor beta se numără:

– acțiunea antiaritmică

– acțiunea antiischemică

– atenuarea toxicității catecolaminelor

– reducerea remodelării cardiace.

Metoprololul și bisoprololul sunt amândoi betablocante cardio-selective care acționează în principal asupra receptorilor beta-1. Prin comparație, carvedilolul este un beta-blocant neselectiv cu proprietăți suplimentare de blocare a receptorilor alfa și antioxidante. Pe baza beneficiilor fără echivoc ale tratamentului observate în studiile CIBIS2 și MERIT3, mecanismul principal prin care aceste medicamente îmbunătățesc rezultatele în insuficiența cardiacă este probabil să fie prin acțiunea lor de blocare a receptorilor beta-1. Nu vom ști dacă proprietățile suplimentare ale carvedilolului sunt importante și dacă carvedilolul produce de fapt un beneficiu mai mare decât beta-blocantele standard, până când nu vor fi raportate rezultatele comparațiilor actuale față în față.

Indicații, altele decât insuficiența cardiacă sistolică

Există alte două tipuri de insuficiență cardiacă în care utilizarea betablocantelor oferă beneficii clare și puține riscuri.

Fibrilație atrială

La unii pacienți, fibrilația atrială cu răspuns ventricular rapid este un factor major care agravează severitatea insuficienței lor cardiace. În această situație, controlul răspunsului ventricular singur poate produce o ameliorare majoră a insuficienței cardiace. Digoxina este de obicei eficientă în această situație. Betablocantele sunt, de asemenea, eficiente în încetinirea frecvenței ventriculare și rareori agravează situația, cu condiția ca funcția sistolică ventriculară să fie rezonabil de bine păstrată.

Insuficiența cardiacă diastolică

Posibil ca o treime dintre pacienții cu insuficiență cardiacă să aibă o funcție sistolică ventriculară normală. La acești pacienți, principala anomalie cardiacă care duce la insuficiență cardiacă este o anomalie a umplerii ventriculare. Aceștia au așa-numita insuficiență cardiacă diastolică. În această situație, betablocantele pot produce, de asemenea, o ameliorare cu un risc mic de deteriorare a pacientului. Medicamentele încetinesc ritmul cardiac și permit o perioadă mai lungă pentru umplerea diastolică, în special dacă este prezentă și fibrilația atrială. Pacienții cu stenoză mitrală sunt cel mai bun exemplu. Betablocantele pot facilita, de asemenea, umplerea diastolică prin îmbunătățirea relaxării miocardice anormale, de exemplu la pacienții cu insuficiență diastolică datorată hipertrofiei ventriculare stângi severe. Acest lucru se întâmplă în general la pacienții cu hipertensiune arterială severă, de lungă durată, prost controlată.

Studii clinice în insuficiența cardiacă sistolică (tabelul 1)

Pacienții cu insuficiență cardiacă preponderent sistolică cu fracție de ejecție scăzută se pot deteriora atunci când li se administrează un betablocant. În mod paradoxal, tocmai acest grup de pacienți este cel care a avut beneficii fără echivoc pe termen lung în studiile recente (vezi caseta).

Studii cu carvedilol

În metaanaliza beta blocantelor1, au existat opt studii cu carvedilol, cu un total de 1657 de pacienți. Carvedilolul a părut să reducă mortalitatea totală cu 49%. Cu toate acestea, numai unul dintre cele opt studii individuale cu carvedilol a produs o reducere semnificativă din punct de vedere statistic a mortalității totale. Acest studiu influențează în mod semnificativ estimarea globală a beneficiului tratamentului cu carvedilol. Studiul ANZ a fost cel mai mare dintre studiile cu carvedilol (415 pacienți). Deși a constatat o reducere de 27% a mortalității totale și o reducere de 30% a spitalizării, niciunul dintre aceste rezultate nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic. Niciunul dintre studiile cu carvedilol nu a fost suficient de puternic pentru a putea detecta o diferență semnificativă în ceea ce privește acești indicatori finali.

Aceste date grupate dintr-un număr relativ mic de studii cu carvedilol au fost cele care au convins Therapeutic Goods Administration să aprobe carvedilolul pentru insuficiența cardiacă sistolică în 1998. Carvedilolul necesită o rețetă de autoritate în cadrul sistemului de beneficii farmaceutice.

CIBIS-II

CIBIS reprezintă Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study.2 Bisoprololul este un beta-1 blocant selectiv care nu este disponibil în Australia. La un total de 2647 de pacienți, majoritatea cu insuficiență cardiacă de clasa III, s-a adăugat bisoprolol sau un placebo la terapia optimă. (Majoritatea pacienților luau un diuretic cu ansa și un inhibitor ECA în doze rezonabile, iar 50% luau digoxină). Studiul a fost întrerupt prematur din cauza unei reduceri fără echivoc semnificative din punct de vedere statistic a mortalității totale de 34%. Au existat, de asemenea, reduceri semnificative ale morții subite (44%) și ale spitalizării pentru insuficiență cardiacă congestivă (20%).

MERIT-HF

MERIT-HF este acronimul de la Metoprolol Randomised Intervention Trial in Heart Failure (Studiu de intervenție randomizată cu metoprolol în insuficiența cardiacă).3 Metoprololul este un beta-1 blocant selectiv care este disponibil în Australia de mulți ani. Cu toate acestea, acest studiu a utilizat o formulă cu eliberare lentă care nu este disponibilă în prezent în Australia. Un total de 3991 de pacienți, cu insuficiență cardiacă predominant de clasa III, au fost randomizați pentru a li se administra fie un placebo, fie metoprolol, adăugat la terapia convențională optimă formată dintr-un diuretic cu ansa și un inhibitor ECA. Studiul a fost întrerupt prematur din cauza unei reduceri semnificative din punct de vedere statistic, fără echivoc, a mortalității totale de 34%. A existat, de asemenea, o reducere semnificativă a morții subite (41%).

COPERNICUS

Este acronimul de la Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial. Acest studiu a comparat carvedilolul cu placebo la 2289 de pacienți cu insuficiență cardiacă severă de clasa III/IV și fracție de ejecție mai mică de 25%. Carvedilolul sau placebo a fost adăugat la terapia convențională optimă pentru insuficiența cardiacă. Studiul a fost întrerupt prematur din cauza unui efect benefic al carvedilolului asupra punctului final primar de mortalitate din toate cauzele. Rezultatele au fost prezentate la o reuniune internațională, dar nu au fost încă publicate. Carvedilolul a fost asociat cu o reducere de 35% a mortalității totale.

În COPERNICUS, mortalitatea anuală în grupul placebo (18,6%) a fost mai mare decât în studiile MERIT (11,0%) sau CIBIS (13,2%). Acest lucru reflectă un grup de pacienți în general mai bolnavi în COPERNICUS, cu insuficiență cardiacă mai severă. Ca urmare, aceeași reducere a riscului relativ a dus la un beneficiu absolut mai mare în ceea ce privește mortalitatea și la un număr mai mic de cazuri necesare pentru tratament. Cu toate acestea, reducerea riscului relativ a fost similară între cele trei studii.

Probleme nerezolvate

Severitatea insuficienței cardiace

Atât studiul CIBIS, cât și studiul MERIT au înrolat predominant pacienți cu insuficiență cardiacă de clasa III. Numărul de pacienți cu insuficiență cardiacă mai severă de clasa IV a fost mic (17% și, respectiv, 3%), iar beneficiul tratamentului nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic în acest subgrup. Cu toate acestea, în medie, magnitudinea beneficiului nu a fost diferită la pacienții cu insuficiență mai severă. Studiul COPERNICUS a înrolat mai mulți pacienți cu insuficiență cardiacă de clasa IV, dar a produs practic aceeași reducere relativă a mortalității totale. Trebuie subliniat faptul că pacienții cu insuficiență cardiacă foarte severă reprezintă un grup mult mai dificil în care se poate începe administrarea de beta-blocante, din cauza riscului de exacerbare a insuficienței cardiace deja severe.

Co-medicație

Digoxină

Aproximativ 50% dintre pacienții din ambele studii CIBIS și MERIT luau digoxină. Nu s-a efectuat randomizarea în legătură cu digoxina, dar nu a existat nicio diferență între beneficiul tratamentului cu betablocadă la cei care luau și la cei care nu luau digoxină. Având în vedere că digoxina nu aduce niciun beneficiu în ceea ce privește mortalitatea4, pare logic să se recomande ca pacienților în ritm sinusal să li se adauge un beta-blocant la terapia optimă înainte de introducerea digoxinei. Cu toate acestea, această recomandare nu se bazează pe niciun fel de date definitive.

Spironolactona

În studiul RALES5, publicat recent, a existat o reducere foarte semnificativă de 30% a mortalității totale atunci când o doză mică de spironolactonă (25 mg pe zi) a fost adăugată la terapia convențională la pacienții cu insuficiență cardiacă foarte severă. Doar 10% dintre pacienți luau betablocante. Pacienții din acest studiu aveau o insuficiență cardiacă mult mai severă decât în majoritatea studiilor privind beta-blocantele. Ca urmare a acestui studiu, mulți medici includ acum spironolactona în doză mică ca parte a terapiei convenționale optime la pacienții cu insuficiență cardiacă foarte severă, înainte de a introduce un betablocant.

Antiaritmice

Nu există un consens cu privire la rolul antiaritmicelor convenționale în insuficiența cardiacă severă. Ceea ce este clar este că studiile cu betablocante au arătat o reducere clară a riscului foarte substanțial de moarte subită. Se presupune că acest lucru se datorează faptului că acestea previn tahiaritmiile ventriculare. Pare logic să se recomande ca, în absența tahicardiei ventriculare susținute documentate, betablocantele să fie utilizate înainte de a se lua în considerare orice terapie cu medicamente antiaritmice.

Recomandări

Un betablocant trebuie luat în considerare pentru toți pacienții cu insuficiență cardiacă sistolică care sunt stabili cu doze optime de diuretic și inhibitor ECA. Dacă pacienții nu sunt stabili cu un tratament optim, atunci digoxina și poate spironolactona trebuie adăugate înainte de un beta-blocant.

Ce beta-blocant să se utilizeze?

Atât carvedilolul cât și beta-1-blocantele standard par a fi eficiente. Există în prezent mai multe studii în curs de desfășurare cu carvedilol la diferite grupuri de pacienți cu insuficiență cardiacă. Rezultatele ar trebui să ne spună dacă carvedilolul este mai eficient decât beta-1-blocantele standard. Carvedilolul are avantajul unei formule cu o doză mai mică pentru începerea tratamentului. Cu toate acestea, carvedilolul este, de asemenea, mult mai scump decât beta-blocantele standard (de până la 10 ori mai scump decât forma standard de metoprolol).

Ce doză pentru începerea tratamentului?

Începerea unui betablocant poate agrava insuficiența cardiacă, astfel încât se folosesc doze mici. Pentru majoritatea pacienților puteți începe cu prudență cu carvedilol 3,125 mg de două ori pe zi sau metoprolol 12,5 mg de două ori pe zi. Pacienții cu insuficiență cardiacă foarte severă ar trebui probabil să înceapă doar cu o doză de dimineață.

Cât de repede poate fi crescută doza?

Doza poate fi dublată la fiecare 2-4 săptămâni, cu condiția ca pacientul să fie stabil. Dacă insuficiența cardiacă s-a deteriorat, trebuie ajustate mai întâi dozele de diuretic, inhibitor ECA sau digoxină înainte de orice altă creștere a betablocantului. Poate fi necesară reducerea dozei de betablocant, în special dacă există bradicardie nejustificată sau o înrăutățire a conducerii cardiace.

Care este doza țintă?

Pentru carvedilol, doza țintă este de 25 mg de două ori pe zi. Pentru metoprolol este de 100 mg de două ori pe zi. Mulți pacienți nu vor atinge aceste doze. Beneficiile substanțiale sunt aproape sigur obținute cu doze care sunt mai mici decât aceste ținte.

Ce se întâmplă cu pacienții care iau deja un betablocant?

Câțiva pacienți care au luat betablocante pe termen lung pentru alte indicații, cum ar fi angina pectorală sau hipertensiunea arterială, vor dezvolta insuficiență cardiacă. Clinicianul trebuie să determine mai întâi de ce pacientul a dezvoltat insuficiență cardiacă (de exemplu, fibrilație atrială nouă, infarct miocardic silențios). Atât cauza subiacentă, cât și insuficiența cardiacă trebuie tratate în mod corespunzător. La mulți pacienți, gradul de insuficiență cardiacă poate să nu fie prea sever, iar betablocantul va putea fi continuat. La alți pacienți poate fi necesară fie reducerea dozei, fie chiar retragerea completă a betablocantului până când insuficiența cardiacă este sub control. Odată ce acest lucru a fost realizat, betablocantul trebuie reintrodus cu prudență.

Cine trebuie să se ocupe de pacient?

Acești pacienți sunt extrem de fragili și dificil de tratat. Ocazional, pacienții se vor deteriora accentuat după începerea unui beta-blocant și pot necesita chiar îngrijiri intensive sau coronariene cu suport intravenos de beta-agonist. În Australia, carvedilolul poate fi inițiat numai la pacienții spitalizați. Medicii generaliști trebuie să aibă întotdeauna în vedere implicarea unui medic sau a unui cardiolog înainte de a începe sau de a schimba tratamentul cu betablocante.