PMC

GENETIKA, EKONOMIKA A VEŘEJNÉ ZDRAVÍ

Nevidíme žádný zásadní důvod, proč by se tento přístup nemohl opakovat i v jiných prostředích (viz rámeček na této straně). Náklady na genotypizaci rychle klesají a průmysl brzy dodá „genom za 1000 dolarů“, který stojí méně než mnoho běžných diagnostických testů a podstatně méně než nový invalidní vozík.34 Podle nedávných pokynů35 stojí standardní diagnostické vyšetření dítěte s nespecifickým globálním vývojovým opožděním 10 000 až 20 000 dolarů (tabulka je k dispozici jako příloha online verze tohoto článku na http://www.ajph.org). Každý rok investujeme ekvivalent pouhých 2 takových vyšetření – přibližně 35 000 USD – do molekulárních studií používaných k mapování a vývoji testů na 5 až 16 nových patogenních alel. Přizpůsobením nízkonákladové analýzy křivek tání (50 USD za běh, doba realizace 4 hodiny)32 k detekci těchto stavů eliminujeme ročně asi 700 000 USD zbytečných diagnostických testů.

Ačkoli služby genotypování zvyšují provozní náklady v prostředí primární péče, náklady na neznalost jsou strmější. Děti s neodhaleným genetickým onemocněním nezmizí ze zdravotnického systému; dále se u nich rozvíjí postižení a chronická onemocnění a vyžadují značné zdravotnické prostředky. Celková úspora nákladů závisí na větších investicích do některých služeb (např. molekulární diagnostika a infrastruktura primární péče), aby se snížila potřeba jiných (hospitalizace a chronická péče).

V okrese Lancaster v Pensylvánii má preventivní genomická medicína měřitelný vliv na veřejné zdraví: ze 110 genetických poruch, které jsou na klinice řízeny, lze nyní rozhodujícím způsobem léčit 41 %. U dalších 36 % umožňuje informovaná lékařská péče dětem méně trpět a žít nezávisleji. Naše provozní výdaje ve výši 1,5 milionu dolarů ušetří ročně komunitě v Plain 20 až 25 milionů dolarů v celkových zdravotnických nákladech (přibližně 12 000 dolarů na pacienta ročně). Připustíme-li určitou nejistotu v těchto odhadech, závěr je přímočarý: genomickou vědu lze v komunitním prostředí nasadit tak, aby poskytovala lepší zdravotní péči za nižší náklady, což však vyžaduje vyvážení vědy o objevech s vědou o implementaci.36-38

Systémy lékařské péče, které umožňují klinickým lékařům a molekulárním biologům pracovat vedle sebe v odpovídajícím měřítku a starat se především o péči o pacienty,39 jsou prostředkem k zajištění toho, aby se dostupné metody založené na genech staly udržitelnou silou v lékařské praxi.16,40-42 Kritici, kteří tvrdí, že sociální a kulturní faktory diktují, co představuje „vhodnou technologii“ v jakémkoli konkrétním prostředí43,44 , by měli mít na paměti, že osoby, které se narodily s vážnými genetickými poškozeními, jsou obětí náhody a měly by mít přednostní nárok na praktické výhody vědeckého pokroku (http://www.un.org/en/documents/udhr).36,38,43,45

Populace amišů starého řádu a mennonitů (prostých) v Pensylvánii jsou potomky švýcarských anabaptistických přistěhovalců, kteří přišli do Nového světa na počátku 18. století na útěku před dvěma stoletími násilného náboženského pronásledování. Rozptýlili se do mnoha malých endogamních zemědělských osad po celé Severní Americe a vyhýbali se moderním způsobům včetně zdravotního pojištění. Jejich zdravotní rizika jsou hluboce zakořeněna v této historii: populační úzká hrdla a genetický drift daly vzniknout zvláštnímu rozložení patogenních alel mezi severoamerickými osadami, které v posledních 2 stoletích způsobily mnoho individuálního i komunitního utrpení, umocněného špatným přístupem k tržnímu systému zdravotní péče v USA.

V roce 1989 jsme založili neziskovou Kliniku pro speciální děti (obrázek A, dostupný jako příloha online verze tohoto článku na adrese http://www.ajph.org), která se stará o plainské děti s genetickými poruchami. Základními cíli naší praxe bylo identifikovat regionální genetické příčiny dětských postižení a nemocí, využívat technologie v této oblasti k jejich diagnostice a léčbě a zajistit dostupnost a cenu péče. Klinika získala podporu místních anabaptistických komunit, které ji začaly vnímat jako cennou investici do svých dětí; poskytly vedení a finanční podporu charitativní regionální iniciativě v oblasti zdravotní péče, která se zásadně liší od amerického zdravotnického trhu zaměřeného na zisk. Z našich pacientů je 95 % nepojištěných a klinika nedostává žádné státní ani federální peníze. V roce 2010 jsme vynaložili 1,5 milionu dolarů na zajištění komplexní lékařské péče pro 1877 pacientů (799 dolarů na pacienta) a na místě jsme nabízeli molekulární testování 103 různých patogenních alel.

Poplatky pokrývají třetinu rozpočtu. Další třetinu představují příspěvky jednotlivých dárců, z nichž mnozí se rozhodli zůstat v anonymitě. Jedna třetina rozpočtu se získává prostřednictvím 4 každoročních aukcí přikrývek, které pořádají lidé z Plain. Největší z nich, která slavila 20. výročí v Leole v Pensylvánii, vynesla během 9 hodin 310 000 dolarů díky prodeji darovaných prošívaných přikrývek, nábytku, domácích potravin a zemědělských produktů. Pro srovnání, v roce 2010 činily výdaje na lékařskou péči v USA 8344 dolarů na osobu, z čehož polovinu zaplatily státní a federální vlády a zbytek si přibližně rovným dílem rozdělili pacienti a soukromé pojišťovny.

Genetická úzká místa existují v rámci arabských a izraelských národů, severských zemí, Indie a dalších částí Asie, některých afrických a latinskoamerických subpopulací a mezi indiány, prvními národy a dalšími původními obyvateli. Každá z těchto populací bude mít specifickou konstelaci genetických rizik onemocnění a pochopení této rozmanitosti je klíčem k účinným iniciativám v oblasti veřejného zdraví. Projekty genotypizace zaměřené na veřejné zdraví již probíhají v Mexiku, Indii a Thajsku. Mezi těmito různorodými populacemi musí být genomika integrována do lékařské praxe uprostřed husté matrice regionálních ekonomických detailů a klinických skutečností. Nejasné nebo neurčité klinické informace často omezují užitečnost rozsáhlých celogenomových asociačních studií v rámci „obecné populace“. Tento problém přirozeně vzniká v systému, který odděluje lidi, kteří provádějí klinická pozorování a poskytují péči, od těch, kteří vytvářejí genetické údaje. V důležitém smyslu je to jádro problému. Mnoho úrovní lidské organizace – genetická struktura, proximátní podmínky prostředí, fyziologie, ekonomika a kultura – jsou pro účely pochopení a léčby nemocí neoddělitelné.

Regionální nebo populační iniciativy zaměřené na kontrolu genetických nemocí by měly informovat o širším záběru výzkumu lidské genomiky. V posledním desetiletí přitáhl náš přístup pozornost badatelů i jinde. Mnoho spolupracujících kliniků a vědců se zajímá o to, jak může „malá“ věda informovat o základních problémech v biologii a nasměrovat „velkou“ genomickou vědu klinicky užitečným směrem. Příběh CNTNAP2 je jedním z takových příkladů. V roce 2006 jsme ve spolupráci s Translational Genomics Research Institute (http://www.tgen.org/) identifikovali homozygotní frameshift 3709delG v exonu 22 CNTNAP2 u skupiny blízce příbuzných amišských dětí, které měly komplexní parciální epilepsii a autismus. Následné studie identifikovaly varianty CNTNAP2 u neámišských pacientů po celém světě, kteří měli různé klinické projevy, včetně idiopatického autismu, epilepsie, jazykových poruch a schizofrenie. Tyto objevy podnítily výzkum funkce CNTNAP2 během vývoje lidského mozku a identifikovaly jeho roli v konektivitě frontálního laloku a modulaci FOXP2, kritického proteinu v evoluci jazyka.

Studium mnoha dalších mendelovských a „komplexních“ onemocnění (např. deprese, obezita, diabetes 2. typu) bude pravděpodobně obohaceno o cílené regionální studie. Tyto běžné stavy vznikají na základě interakcí mezi více variantami genů ve spojení s epigenetickými, environmentálními a stochastickými faktory. Objev vzácných, vysoce penetrantních alel u malých sociálních skupin může být klíčem k odhalení jejich základních genetických základů. Nedávno jsme zahájili společné genetické studie bipolárního onemocnění, poruchy pozornosti a velké deprese v populaci v Pensylvánii a spojili jsme se s Broad Institute (http://www.broadinstitute.org), abychom zjistili, jak lze technologie hloubkového sekvenování účinně využít v prostředí primární péče.

Před vznikem Kliniky pro speciální děti měly plainské děti s nemocí javorového sirupu v moči, glutarovou acidémií typu 1 a dalšími komplexními genetickými poruchami roztříštěnou péči, která byla nákladná a neefektivní; rodiče nebyli poučeni o domácím managementu, při naléhavých zdravotních potížích cestovali 100 i více kilometrů a za služby platili v hotovosti ve výši 3 až 4násobku standardní úhrady Medicaid. Dětská úmrtnost na nemoc z javorového sirupu byla 39 % a 94 % amišských dětí s glutarovou acidémií typu 1 bylo plně invalidizováno v důsledku metabolických příhod před dosažením 2 let věku. Před rokem 1989 přicházeli Mennonité narození s onemocněním močovým sirupem z javoru v kritickém stavu do regionálních pediatrických center, kde zůstávali v průměru 12 týdnů. Tyto hospitalizace stály 50 000 dolarů a více. Mezi 61 % pacientů, kteří přežili dětství, byla většina středně nebo těžce postižená. Po skončení kojeneckého věku byl každý pacient hospitalizován přibližně jednou ročně na 7 dní, což by dnes stálo v průměru 8000 dolarů na den (rozmezí = 1000-38 000 dolarů na den).

Od roku 1989 jsme longitudinálně od novorozeneckého období vedli menonitární onemocnění močí z javorového sirupu u 68 pacientů. Polovina z nich byla vybrána z důvodu pozitivní rodinné anamnézy nebo testování na nosičství a diagnostikována na místě mezi 12. a 24. hodinou života; všechny tyto děti přešly bezpečně domů. Zbytek byl diagnostikován na základě novorozeneckého screeningu a hospitalizován v průměru na 5 dní.

Klinika vyvinula cenově dostupné testování aminokyselin na místě, protokoly o domácím well-day a sick-day a nouzový parenterální roztok na vyžádání, takže Mennonité ze severovýchodu, kteří se dnes narodili s onemocněním močí z javorového sirupu, mohou očekávat, že budou vyrůstat zdraví (obrázek B, dostupný jako příloha online verze tohoto článku na http://www.ajph.org).

Na vlastní kůži pozorujeme, proč je pediatrická praxe tak důležitým místem pro shromažďování a uplatňování našich rostoucích znalostí o lidské genetice; zde můžeme nejlépe využít její preventivní sílu. Stejně jako nemoc z javorového sirupu v moči a glutarová acidémie typu 1 může asi polovina genetických poruch, které zvládáme, způsobit závažné postižení a mnohé z nich jsou léčitelné. Klinika pro speciální děti investuje velké prostředky do výzkumu a metod zaměřených na odhalení geneticky ohrožených dětí dříve, než se u nich rozvine poškození mozku.

Málokdo se pokusil vyčíslit hodnotu tohoto typu strategie v dolarech, ale v roce 2004 odhadlo Centrum pro kontrolu a prevenci nemocí celoživotní náklady, včetně nákladů připadajících na lékařskou péči, asistenční pomůcky, dopravu, speciální vzdělávání a ztrátu produktivity postižených osob a jejich pečovatelů, spojené s diagnózami mentální retardace, dětské mozkové obrny, ztráty sluchu a zrakového postižení. Po úpravě o 6,1% míru zdravotní inflace se pohybovaly v rozmezí od 630 000 USD (ztráta sluchu) do 1 530 000 USD (mentální retardace) za život. Z těchto odhadů vyplývá, že prevence závažných neurologických postižení u přibližně 200 dětí za 20 let existence kliniky ušetřila obcím v Plain přibližně 270 milionů dolarů na souvisejících nákladech. Kumulativní provozní náklady kliniky za stejné období činily 18,3 milionu dolarů.

Amišský chlapec s těžkým psychomotorickým opožděním a zastaveným růstem mozku (obrázek C, k dispozici jako příloha online verze tohoto článku na adrese http://www.ajph.org) zůstal po rozsáhlém vyšetření v terciárním centru bez diagnózy. Následně jsme identifikovali homozygotní mutaci v genu MTHFR (c.1129C > T), který kóduje 5,10-methylen tetrahydrofolát reduktázu, a zjistili jsme 30% frekvenci nosičství této alely v rámci amišské osady Somerset County. Ve spolupráci s laboratoří Pediatrix Screening Laboratory jsme vyvinuli metodu polymerázové řetězové reakce v reálném čase pro detekci alely MTHFR c.1129C > T v zaschlých krevních skvrnách z filtračního papíru. Prvním dítětem diagnostikovaným pomocí polymerázové řetězové reakce v reálném čase byla sestra probanda (vpravo), léčbu zahájila ve druhém týdnu svého života a během 4 let sledování měla normální růst a vývoj mozku

.