Abstract
Gastric glomus tumors (GGTs) są rzadkimi guzami mezenchymalnymi. Większość guzów żołądka występuje w dystalnych częściach kończyn. W niniejszej pracy dokonano retrospektywnej analizy cech GGT z dwóch ośrodków. Dokonano przeglądu wyników histologicznych i klinicznych wszystkich przypadków GGT od 2009 do 2018 roku. Najczęstszą lokalizacją był antrum, średni wiek pacjentów wynosił 49,3 lat, a średni rozmiar guza wynosił 2,1 cm. Mikroskopowo małe, okrągłe guzki komórkowe otaczały rozszerzenie naczyń krwionośnych w układzie gniazdowym. Badania immunohistochemiczne na obecność wimentyny i aktyny mięśni gładkich (SMA) były pozytywne, a badania na obecność H-kaldesmonu i kalponiny były częściowo pozytywne. GGT jest rzadkie i łatwo je błędnie zdiagnozować przed operacją. Immunohistochemia jest jednak przydatna w diagnostyce różnicowej. Większość GGT jest łagodna, a miejscowy zabieg chirurgiczny prowadzący do całkowitej resekcji jest najskuteczniejszą metodą leczenia.
1. Wstęp
Guzki gruczołowe są guzami mezenchymalnymi zbudowanymi z komórek przypominających zmodyfikowane komórki mięśni gładkich prawidłowego ciała gruczołowego. Guzy te najczęściej występują w obwodowych tkankach miękkich, zwłaszcza w dystalnych częściach kończyn. Guzy glomus składają się z 3 elementów: komórek glomus, naczyń krwionośnych i mięśni gładkich. W zależności od względnych proporcji tych 3 komponentów, guz glomus może być podzielony na trzy podtypy przez badanie mikroskopem świetlnym: (1) Solid glomus tumors: ten typ obejmuje około 75% guzów glomus i składa się z gniazd komórek glomus otaczających naczynia wielkości kapilar. (2) Glomangioma: ten typ obejmuje około 20% guzów naczyniowych i charakteryzuje się jamistymi, naczyniopodobnymi strukturami naczyniowymi otoczonymi przez małe skupiska komórek glomus. (3) Glomangiomyoma: ten typ jest najrzadszy, z ogólną strukturą podobną do guza litego lub naczyniaka, ale z przejściem między typowymi komórkami i wrzecionowatymi komórkami przypominającymi dojrzałe mięśnie gładkie. Guzy glomus mogą występować w głęboko położonych, trzewnych lokalizacjach w całym organizmie, w tym w płucach, trzustce, wątrobie, przewodzie pokarmowym i moczowo-płciowym. Tutaj opisujemy cechy kliniczno-patologiczne i immunohistochemiczne guzów żołądka (GGT) obserwowanych w dwóch instytucjach, w celu lepszego zrozumienia tego rzadkiego nowotworu i zapewnienia odniesienia dla leczenia klinicznego.
2. Metody
2.1. Patient and Case Selection
Po uzyskaniu zgody instytucjonalnych komisji rewizyjnych z dwóch uczestniczących instytucji, wybraliśmy próbki od pacjentów, u których zdiagnozowano GGT w okresie od stycznia 2009 do grudnia 2018 roku. Dane zostały wyodrębnione i zebrane z elektronicznej dokumentacji medycznej pacjentów oraz raportów patologicznych i obejmowały wiek, płeć, lokalizację, rozmiar zmiany, cechy histopatologiczne i kliniczną kontynuację (jeśli była dostępna). Wszystkie próbki zostały utrwalone w 4% zbuforowanej formalinie i poddane rutynowej obróbce. Dwóch patologów wykonało powtórny przegląd rutynowych preparatów hematoksyliny i eozyny (HE) w celu potwierdzenia rozpoznania. Badania kontrolne przeprowadzano w warunkach biurowych lub w drodze wywiadu telefonicznego.
2.2. Immunohistochemia
Każda próbka chirurgiczna została specjalnie wycięta; uzyskano sekcje o grubości 4 μm z bloków tkanek utrwalonych w 10% formalinie i zanurzonych w parafinie, a następnie wykonano barwienie immunohistochemiczne przy użyciu następujących dostępnych w handlu przeciwciał: wimentyna (rozcieńczenie 1 : 200), aktyna mięśni gładkich (SMA, rozcieńczenie 1 : 800), aktyna specyficzna dla mięśni (MAS, rozcieńczenie 1 : 100), kalponina (rozcieńczenie 1 : 300), H-kaldesmon (rozcieńczenie 1 : 100), CD34 (rozcieńczenie 1 : 200), panCK (AE1/AE3, rozcieńczenie 1 : 50), CD117 (rozcieńczenie 1 : 100), LCA (rozcieńczenie 1 : 100), białko S-100 (rozcieńczenie 1 : 300), NSE (rozcieńczenie 1 : 100), chromogranina A (CgA, rozcieńczenie 1 : 200) i synaptofizyna (Syn, rozcieńczenie 1 : 100). Do wszystkich procedur stosowano odpowiednie pozytywne próbki kontrolne. Wiązanie przeciwciał wykrywano przy użyciu uniwersalnej metody polimerowej immunoperoksydazy (EnVision-kit; Dako, Carpinteria, CA, USA). Stosowano zautomatyzowany system immunohistochemiczny firmy Dako (Dako, Carpinteria, CA, USA) zgodnie z protokołem producenta. Wyniki immunohistochemii były niezależnie interpretowane przez 2 doświadczonych patologów.
2.3. Reticulin Fiber Staining
Użyto Gomori Methenamine Silver (BASO, Zhuhai, Chiny).
3. Wyniki
3.1. Cechy kliniczne
Charakterystykę kliniczną 21 pacjentów podsumowano w tabeli 1. Wśród pacjentów było 11 kobiet i 10 mężczyzn. Wielkość guzów wahała się od 0,8 cm do 3,5 cm, a średnia wielkość wynosiła 2,1 cm (mediana, 2 cm). Wiek w chwili badania wstępnego wahał się od 25 do 68 lat (średnia 49,3 roku). W badaniu fizykalnym stwierdzono 3 pacjentów bezobjawowych. Ponadto, z powodu trwającego ponad miesiąc dyskomfortu w nadbrzuszu, u 20. pacjenta wykonano biopsję endoskopową w kierunku gruczolakoraka żołądka, a następnie całkowitą gastrektomię, a w badaniu patologicznym stwierdzono GGT.up (months)
3.2. Pathologic Features
Macroscopically, the greatest diameter of the tumors was 0.8-3.5 cm. Na powierzchni cięcia guzy były twarde i lite lub torbielowate i koloru szarego, szaro-czerwonego, szarobiałego lub ciemnobrązowego (rysunek 1).
Histologicznie, guzy były zlokalizowane w błonie podśluzowej lub mięśniowej żołądka i składały się z komórek glomus otaczających naczynia włosowate (rysunek 2). Niektóre guzy były dobrze odgraniczone (Rycina 3), a inne miały niejasne granice. Komórki glomus były małe, jednolite i okrągłe, bez pleomorfizmu jądrowego, figur mitotycznych lub martwicy (Rysunek 4). Stroma wykazywała hialinizację lub zmiany śluzowate u niektórych pacjentów oraz kostnienie u jednego pacjenta (Rycina 5). Sporadycznie w zrębie widoczne były mastocyty. W wielu guzach widoczne były poszerzone naczynia krwionośne i/lub limfatyczne w otaczającej mięśniówce (Rycina 3). U 20. pacjenta, który miał gruczolakoraka żołądka, wewnątrzmięśniowe poszerzenie naczyń krwionośnych było widoczne z daleka również w gruczolakoraku okołożołądkowym, a w naczyniach wewnątrzmięśniowych zaobserwowano liczne zarodki nowotworowe (Rycina 6). Ponadto u tego pacjenta stwierdzono 17 przerzutowych węzłów chłonnych powstałych w wyniku gruczolakoraka.
Immunohistochemicznie, komórki nowotworowe we wszystkich 21 przypadkach wykazywały rozproszone barwienie immunologiczne dla wimentyny, SMA (Figura 7), MSA i kalponiny. Obserwowano częściową ekspresję H-kaldesmonu. W trzech przypadkach obserwowano ogniskową lub bardziej rozległą pozytywność dla Syn (Rycina 8), ale wszystkie guzy były negatywne dla CgA i NSE. Wyniki dla pozostałych barwników, w tym AE1/AE3, CD117, LCA, S100 i CD34, były negatywne.
Pozytywność siatki okołokomórkowej dla włókien retikuliny była prawie zgodna (rysunek 9).
3.3. Treatment and Follow-Up Data
As depicted in Table 1, the gastric tumors of 18 patients were excited by local resection (segmental resection or endoscopic resection). U dwóch pacjentów wykonano subtotalną gastrektomię z powodu podejrzenia guza stromalnego przewodu pokarmowego. U 20. pacjenta wykonano całkowitą gastrektomię z powodu raka żołądka.
Trzynastu pacjentów poddano obserwacji (13-118 miesięcy; mediana, 63,4 miesiąca) i nie odnotowano wznów miejscowych. Jednak 20. pacjent, u którego stwierdzono raka żołądka, nie został poddany chemioterapii ani innej terapii adiuwantowej i zmarł 13 miesięcy po operacji.
4. Dyskusja
Guz gruczołowy jest rzadki, stanowi mniej niż 2% guzów tkanek miękkich. Jednak w blisko 10% przypadków występują zmiany mnogie. Nowotwór ten najczęściej występuje w skórze lub powierzchownych tkankach miękkich, szczególnie w okolicy podpaznokciowej, może też występować w głębokich tkankach miękkich i narządach wewnętrznych (takich jak nerwy, kości, prącie, pęcherz moczowy, śródpiersie, przewód pokarmowy, wątroba i szyjka macicy). Guzy glomus, które występują w żołądku są stosunkowo rzadkie, a wiek wystąpienia to 19-90 lat. Większość guzów występuje u osób w średnim i starszym wieku, głównie u kobiet, a najczęstszą lokalizacją jest antrum. W naszej kohorcie liczba mężczyzn i kobiet była prawie równa. Pacjenci są często leczeni z powodu objawów, takich jak dyskomfort w nadbrzuszu, ból w nadbrzuszu i krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Złośliwe guzy żołądka są dość rzadkie, stanowiąc mniej niż 1% guzów żołądka, i na ogół mają głęboką lokalizację, ale mogą być również zlokalizowane na skórze .
Większość GGT są zlokalizowane w podśluzówce i muscularis propria żołądka, a uniesienie błony śluzowej jest zwykle widoczne pod gastroskopem. Guz na ogół nie obejmuje błony śluzowej, ale w niektórych przypadkach dochodzi do erozji powierzchni błony śluzowej, a większość guzów jest rozpoznawana przed operacją jako gastrointestinal stromal tumor. Rozpoznanie zależy od morfologii patologicznej i wyników immunohistochemii.
Ogromna większość komórek glomusu nie wykazuje atypii; są małe, okrągłe i jednolitej wielkości; mają wyraźne granice i wyraźną cytoplazmę; są blade lub lekko eozynofilowe z okrągłymi i wyśrodkowanymi jądrami, drobną chromatyną i niewyraźnymi jąderkami. Sporadycznie komórki nowotworowe wykazują atypię lub inwazję żylną, ale nie wykazują innych niekorzystnych objawów, takich jak aktywność mitotyczna i/lub patologiczna mitoza, i komórki te są uważane za łagodne. W zrębie guza często występuje zwyrodnienie hialinowe lub śluzowe, sporadycznie występują zwapnienia lub kostnienie. Dodatkowo, barwienie włókien siateczkowych wykazuje obecność włókien siateczkowych wokół komórek guza, gniazd komórkowych i naczyń. Zarówno w mikroskopii elektronowej, jak i w obserwacji immunohistochemicznej widoczne są cechy różnicowania mięśni gładkich. W mikroskopii elektronowej w cytoplazmie stwierdza się obecność gęstych ciał miofilamentowych, ze strukturami łączącymi pomiędzy sąsiadującymi komórkami i błoną podstawną wokół komórek. Barwienie immunohistochemiczne wykazuje, że komórki guza są pozytywne dla SMA, wimentyny, H-caldesmon i kalponiny. Syn i CD34 mogą być pozytywne .
Większość nowotworów żołądka może być zdiagnozowana zgodnie z tymi objawami histologicznymi. W naszym badaniu trzynaście przypadków było guzami litymi glomus (Figura 2), a trzy przypadki były glomangiomas. Kolejne pięć przypadków stanowiły oba te typy (Rycina 3). Żaden przypadek nie zawierał glomangiomiomyoma. Zarówno wimentyna, jak i SMA były rozproszone, a H-kaldesmon i kalponina były częściowo pozytywne. Trzy przypadki były pozytywne dla Syn.
Definicja różnicowa: Gastrointestinal stromal tumor: ten typ nowotworu wykazuje wyniki endoskopowe podobne do tych z GGT; komórki pod zrębem są wrzecionowate i krótkie wrzecionowate, z objawami epitelioidalnymi. Stroma nie jest bogata w naczynia krwionośne ani poszerzone żyły. Wyniki immunohistochemii dla CD117, dog-1 i CD34 są dodatnie, a SMA jest dodatnie, ale nie tak silnie jak w guzach glomus. Guz neuroendokrynny, G1 (carcinoid): mikroskopowo tkanka guza jest bogata w zatoki krwionośne. Komórki guza mają stałą wielkość i są ułożone w sposób przypominający gniazdo, ale są rakowate w błonie śluzowej lub podśluzowej żołądka. Komórki guza mają ograniczoną cytoplazmę, chromatyna jądrowa jest stosunkowo gruba, a granice komórek nie są wyraźne. Komórki wykazują atypię. Testy immunohistochemiczne dla CgA, Syn i panCK są pozytywne, a SMA i wimentyna mogą być negatywne. Paraganglioma: Paraganglioma w żołądku występuje rzadko. Komórki guza składają się z komórek głównych i komórek sustentacularnych, które są ułożone w gniazda i znajdują się w narządach wokół naczyń krwionośnych. Badania immunohistochemiczne komórek głównych są pozytywne dla CgA i Syn, a komórki rdzeniowe są pozytywne dla S-100. (4) Hemangiopericytoma: rozszerzone naczynia krwionośne mogą być widoczne zarówno w hemangiopericytoma jak i GGT, ale naczynia krwionośne hemangiopericytoma są w większości podobne do poroża. Otaczające je komórki mają kształt wrzecionowaty, CD34 jest pozytywny, a markery mięśni gładkich są negatywne. (5) Chłoniak: trudno jest odróżnić chłoniaka od GGT w zamrożonych przekrojach. Rozmiar komórek nowotworowych jest stosunkowo spójny, a komórki są rozmieszczone w sposób rozproszony. Chłoniak może być łatwo zidentyfikowany przez immunohistochemię.
Leczenie i rokowanie: guzy glomus są łagodnymi guzami, które mogą być po prostu wycięte i mają wskaźnik nawrotów 10% . Atypowe lub złośliwe guzy glomus są niezwykle rzadkie i występują częściej jako głęboko umiejscowione, duże guzy w układzie pokarmowym. Folpe i wsp. zaproponowali następujące kryteria diagnostyczne złośliwych guzów żołądka: >2 cm średnicy z głęboką lokalizacją, widoczna patologiczna mitoza, atypia jądrowa i >5 komórek mitotycznych/50 HPF. Z powyższych wskaźników złośliwości, jeśli guz ma tylko >5 komórek mitotycznych/50 HPF i lokalizacja jest powierzchowna, lub jeśli ma tylko duży rozmiar lub tylko głęboką lokalizację, może być sklasyfikowany jako glomus tumor with uncertain malignant potential.
Niektóre badania sugerują, że powyższe kryteria nie są odpowiednie dla GGT. GGT są głębokimi guzami tkanek miękkich, a maksymalna średnica guza u ponad połowy pacjentów jest większa niż 2 cm. Ponadto w literaturze opisano w sumie 11 pacjentów ze złośliwymi GGT, u których wielkość guza wahała się od 3 do 14 cm, a 8 z nich było większych niż 5 cm. Dlatego rozmiar 5 cm może być bardziej odpowiednim wskaźnikiem ryzyka dla GGT .
Surgiczna resekcja większości GGT ma dobre rokowanie. W naszym badaniu maksymalna średnica 10 guzów była większa niż 2 cm, a granica guza była niejasna. Po resekcji miejscowej, pięciu pacjentów było obserwowanych przez 13-98 miesięcy, a ich ostatni raportowany stan był dobry.
Wyczerpujące piśmiennictwo donosi, że tylko kilka przypadków wiązało się z przerzutami, a zdecydowana większość przypadków prezentowała łagodne procesy. Uważamy, że pacjenci z dużymi guzami, wysokim heteromorfizmem i aktywną mitozą powinni być poddawani długoterminowej obserwacji w celu zgromadzenia dodatkowych danych do diagnostyki złośliwych GGT i ograniczenia niepotrzebnych operacji. Według naszej najlepszej wiedzy jest to pierwsze doniesienie w literaturze anglojęzycznej o przypadku GGT z gruczolakorakiem żołądka. Pacjent zmarł trzynaście miesięcy po operacji. We wcześniejszej pracy opisano przypadek GGT z chłoniakiem. U chorego wkrótce po operacji doszło do zajęcia szpiku kostnego. Te dwa przypadki wskazują, że rokowanie pacjentów z GGT z towarzyszącymi innymi nowotworami złośliwymi jest złe i może być związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych ściany żołądka spowodowanym przez GGT.
5. Wnioski
Podsumowując, przeanalizowaliśmy cechy kliniczno-patologiczne i immunohistochemiczne 21 GGT. Większość GGT jest klinicznie łagodna, a badania immunohistochemiczne są przydatne w diagnostyce różnicowej. Najskuteczniejszą metodą leczenia jest miejscowa operacja z całkowitą resekcją. Jednak dane dotyczące obserwacji nie były dostępne w ośmiu przypadkach (około 38%), w tym w przypadku guza o największych rozmiarach (3,5 cm). Dlatego konieczne jest zgromadzenie dodatkowych przypadków i danych z obserwacji. Nasze dane wskazują jednak, że pacjenci z gruczolakorakiem żołądka mogą mieć złe rokowanie. Dlatego, biorąc pod uwagę rzadkość tego nowotworu, zidentyfikowanie większej liczby przypadków pomoże nam lepiej zrozumieć jego rokowanie.