PMC

GENETICS, ECONOMICS, AND PUBLIC HEALTH

We zien geen fundamentele reden waarom deze aanpak niet in andere settings zou kunnen worden overgenomen (zie kader op deze pagina). De kosten van genotypering dalen snel en de industrie zal binnenkort het “genoom van 1000 dollar” leveren, dat minder kost dan veel routinediagnostische tests en aanzienlijk minder dan een nieuwe rolstoel.34 Volgens een recente richtlijn,35 kost de standaard diagnostische evaluatie van een kind met een niet-specifieke globale ontwikkelingsachterstand tussen de 10 000 en 20 000 dollar (tabel beschikbaar als supplement bij de online versie van dit artikel op http://www.ajph.org). Elk jaar investeren wij het equivalent van slechts twee van dergelijke onderzoeken – ongeveer 35.000 dollar – in moleculaire studies die worden gebruikt om 5 tot 16 nieuwe pathogene allelen in kaart te brengen en te testen. Door de goedkope smeltcurve-analyse (50 dollar per test, doorlooptijd 4 uur)32 aan te passen om deze aandoeningen op te sporen, elimineren we jaarlijks ongeveer 700 000 dollar aan onnodige diagnostische tests.

Hoewel genotyperingsdiensten de operationele kosten in een eerstelijnszorgsetting verhogen, zijn de kosten van onwetendheid steiler. Zuigelingen met een niet-ontdekte genetische aandoening verdwijnen niet uit het medische systeem; zij ontwikkelen later handicaps en chronische ziekten en vereisen aanzienlijke medische middelen. De totale kostenbesparing hangt af van de vraag of er meer wordt geïnvesteerd in bepaalde diensten (bijvoorbeeld moleculaire diagnostiek en eerstelijnszorginfrastructuur) om de behoefte aan andere diensten (ziekenhuisopname en chronische zorg) te verminderen.

In Lancaster County, Pennsylvania, heeft preventieve genomische geneeskunde een meetbaar effect op de volksgezondheid: van de 110 genetische aandoeningen die in de kliniek worden behandeld, kan 41% nu beslissend worden behandeld. Voor nog eens 36% zorgt geïnformeerde medische zorg ervoor dat kinderen minder lijden en zelfstandiger kunnen leven. Onze operationele uitgaven van 1,5 miljoen dollar besparen de Plain-gemeenschap tussen 20 en 25 miljoen dollar aan totale medische kosten per jaar (ongeveer 12.000 dollar per patiënt per jaar). Met enige onzekerheid in dergelijke schattingen is de conclusie duidelijk: genomische wetenschap kan worden ingezet in gemeenschapsverbanden om betere gezondheidszorg te leveren tegen lagere kosten, maar dit vereist een evenwicht tussen de wetenschap van de ontdekking en een wetenschap van de uitvoering.36-38

Systemen van medische zorg die clinici en moleculaire biologen in staat stellen zij aan zij te werken op de juiste schaal, waarbij de zorg voor de patiënt voorop staat,39 zijn een middel om ervoor te zorgen dat betaalbare op genen gebaseerde methoden een duurzame kracht worden in de medische praktijk.16,40-42 Critici die aanvoeren dat sociale en culturele factoren dicteren wat “passende technologie” is in een bepaalde omgeving43,44 zouden niet moeten vergeten dat mensen die geboren worden met ernstige genetische afwijkingen slachtoffers zijn van toeval en bij voorkeur aanspraak zouden moeten kunnen maken op de praktische voordelen van wetenschappelijke vooruitgang (http://www.un.org/en/documents/udhr).36,38,43,45

De oude orde Amish en Mennonite (Plain) bevolkingen van Pennsylvania stammen af van Zwitserse doopsgezinde immigranten die in het begin van de 18e eeuw naar de Nieuwe Wereld kwamen op de vlucht voor 2 eeuwen van gewelddadige religieuze vervolging. Zij verspreidden zich in vele kleine endogame boerennederzettingen in heel Noord-Amerika en hebben zich onttrokken aan moderne gebruiken, waaronder ziektekostenverzekering. Hun gezondheidsrisico’s zijn diep geworteld in deze geschiedenis: knelpunten in de bevolking en genetische drift hebben geleid tot een bepaalde verdeling van pathogene allelen onder Noord-Amerikaanse nederzettingen die de afgelopen 2 eeuwen veel individueel en gemeenschappelijk lijden hebben veroorzaakt, verergerd door slechte toegang tot het op de markt gebaseerde gezondheidszorgsysteem van de VS.

In 1989 richtten we de non-profit kliniek voor speciale kinderen op (Figuur A, beschikbaar als supplement bij de online versie van dit artikel op http://www.ajph.org) om Plain-kinderen met genetische aandoeningen te verzorgen. Fundamentele doelen van onze praktijk waren het identificeren van de regionale genetische oorzaken van handicaps en ziekten bij kinderen, het gebruik van technologieën in het veld om ze te diagnosticeren en te behandelen, en het toegankelijk en betaalbaar maken van de zorg. De kliniek kreeg steun van de plaatselijke doopsgezinde gemeenschappen, die de kliniek gingen zien als een waardevolle investering in hun kinderen; zij boden leiderschap en financiële steun voor een liefdadig regionaal gezondheidszorginitiatief dat fundamenteel verschilde van de door winst gedreven gezondheidszorgmarkt in de VS. Van onze patiënten is 95% onverzekerd, en de kliniek ontvangt geen staats- of federaal geld. In 2010 besteedden we 1,5 miljoen dollar aan uitgebreide medische zorg voor 1877 patiënten (799 dollar per patiënt) en boden we ter plaatse moleculaire tests aan voor 103 verschillende pathogene allelen.

Fees dekken een derde van het budget. Een extra derde bestaat uit bijdragen van individuele donoren, van wie velen verkiezen anoniem te blijven. Een derde van het budget wordt bijeengebracht door 4 jaarlijkse quiltveilingen die door de Plain people worden georganiseerd. De grootste van deze veilingen, die haar 20-jarig bestaan vierde in Leola, Pennsylvania, bracht in 9 uur tijd 310.000 dollar op door de verkoop van gedoneerde quilts, meubels, zelfgemaakt voedsel en boerderijproducten. Ter vergelijking: in 2010 bedroegen de medische uitgaven voor de Amerikaanse bevolking 8344 dollar per persoon, waarvan de helft werd betaald door de staat en de federale overheid en de rest ongeveer gelijk werd verdeeld tussen patiënten en particuliere verzekeraars.

Genetische knelpunten bestaan binnen Arabische en Israëlische naties, Scandinavische landen, India en andere delen van Azië, bepaalde Afrikaanse en Latijns-Amerikaanse subpopulaties en onder inheemse Amerikaanse, First Nations, en andere inheemse volkeren. Elk van deze bevolkingsgroepen zal een bijzondere constellatie van genetische ziekterisico’s hebben, en het begrijpen van deze diversiteit is de sleutel tot doeltreffende volksgezondheidsinitiatieven. Genotyperingsprojecten gericht op de volksgezondheid zijn reeds aan de gang in Mexico, India en Thailand. Bij deze diverse bevolkingsgroepen moet genomica in de medische praktijk worden geïntegreerd te midden van een dichte matrix van regionale economische details en klinische feiten. Vage of onbepaalde klinische informatie beperkt vaak het nut van grote genoombrede associatiestudies binnen de “algemene bevolking”. Dit probleem doet zich op natuurlijke wijze voor in een systeem dat de mensen die klinische waarnemingen doen en zorg verlenen scheidt van degenen die genetische gegevens produceren. In een belangrijke zin is dit de kern van het probleem. De vele niveaus van menselijke organisatie – genetische structuur, omgevingsfactoren, fysiologie, economie en cultuur – zijn onlosmakelijk met elkaar verbonden met het oog op het begrijpen en behandelen van ziekten.

Initiatieven op regionaal of bevolkingsniveau om genetische ziekten onder controle te krijgen, moeten de basis vormen voor het bredere scala van menselijk genomica-onderzoek. In het afgelopen decennium heeft onze benadering de aandacht getrokken van onderzoekers elders. Veel samenwerkende clinici en wetenschappers zijn geïnteresseerd in hoe “kleine” wetenschap fundamentele problemen in de biologie kan informeren en “grote” genomica wetenschap in klinisch bruikbare richtingen kan sturen. Het verhaal van CNTNAP2 is daar een voorbeeld van. In 2006 werkten wij samen met het Translational Genomics Research Institute (http://www.tgen.org/) om een homozygote 3709delG frameshift in exon 22 van CNTNAP2 te identificeren bij een groep nauw verwante Amish kinderen die complexe partiële epilepsie en autisme hadden. Latere studies identificeerden CNTNAP2 varianten bij niet-Amish patiënten over de hele wereld die verschillende klinische presentaties hadden, waaronder idiopathisch autisme, epilepsie, taalstoornissen, en schizofrenie. Deze ontdekkingen leidden tot onderzoek naar de functie van CNTNAP2 tijdens de menselijke hersenontwikkeling en identificeerden zijn rol in frontale kwab connectiviteit en modulatie van FOXP2, een cruciaal eiwit in de evolutie van taal.

De studie van vele andere Mendeliaanse en “complexe” ziekten (b.v. depressie, obesitas, type 2 diabetes) zal waarschijnlijk worden verrijkt door gerichte regionale studies. Deze veel voorkomende aandoeningen ontstaan door interacties tussen meerdere genvarianten in combinatie met epigenetische, omgevings- en stochastische factoren. De ontdekking van zeldzame, zeer penetrante allelen bij kleine sociale groepen kan de sleutel zijn tot het opsporen van hun fundamentele genetische basis. We zijn onlangs begonnen met gezamenlijke genetische studies van bipolaire ziekte, aandachtstekortstoornis en depressie in de Plain-populaties van Pennsylvania en hebben samengewerkt met het Broad Institute (http://www.broadinstitute.org) om te bepalen hoe deep sequencing-technologieën effectief kunnen worden ingezet in eerstelijnszorgomgevingen.

Voordat de Clinic for Special Children’s van start ging, hadden Plain-kinderen met maple syrup urine disease, glutaric acidemia type 1, en andere complexe genetische aandoeningen gefragmenteerde zorg die duur en ineffectief was; ouders waren ongeschoold over thuismanagement, reisden 100 mijl of meer tijdens medische noodgevallen, en betaalden contant voor diensten tegen tarieven die 3- tot 4-voudig waren van de standaard Medicaid-vergoeding. De kindersterfte als gevolg van ahornsiroop urineziekte was 39%, en 94% van de Amish kinderen met glutaar acidemia type 1 waren volledig gehandicapt door metabole beroerten vóór de leeftijd van 2 jaar. Vóór 1989 kwamen mennonieten die geboren waren met ahornsiroop urineziekte ernstig ziek aan in regionale kindergeneeskundige centra waar zij gemiddeld 12 weken verbleven. Deze ziekenhuisopnames kostten 50.000 dollar of meer. Van de 61% van de patiënten die de kindertijd overleefden, waren de meesten matig of ernstig gehandicapt. Na de kindertijd werd elke patiënt ongeveer eenmaal per jaar voor 7 dagen in het ziekenhuis opgenomen, wat vandaag de dag gemiddeld $8000 per dag zou kosten (range = $1000-$38 000 per dag).

Sinds 1989 hebben wij de Mennonite maple syrup urine disease bij 68 patiënten longitudinaal behandeld vanaf de pasgeboren periode. De helft van hen was doelwit vanwege een positieve familiegeschiedenis of dragerschapstests en werd ter plaatse gediagnosticeerd tussen 12 en 24 uur van het leven; al deze kinderen gingen veilig naar huis. De rest werd gediagnosticeerd door screening bij pasgeborenen en opgenomen in het ziekenhuis voor een gemiddelde van 5 dagen.

De kliniek ontwikkelde betaalbare on-site aminozuurtesten, thuis goededag en ziektedag protocollen, en on-demand nood parenterale oplossing, zodat Noordoostelijke Mennonieten vandaag geboren met ahornsiroop urineziekte kunnen verwachten om gezond op te groeien (figuur B, beschikbaar als supplement bij de online versie van dit artikel op http://www.ajph.org).

We zien uit de eerste hand waarom de kindergeneeskundige praktijk zo’n vitale plaats is om onze groeiende kennis van de menselijke genetica te verzamelen en toe te passen; hier kunnen we het best gebruik maken van de preventieve kracht ervan. Zoals ahornsiroop urineziekte en glutaar acidemia type 1, kan ongeveer de helft van de genetische aandoeningen die wij behandelen een grote handicap veroorzaken, en veel van deze aandoeningen zijn behandelbaar. De Kliniek voor Speciale Kinderen investeert zwaar in onderzoek en methoden gericht op het opsporen van kinderen die genetisch risico lopen voordat ze hersenletsel ontwikkelen.

Weinigen hebben geprobeerd een waarde in dollars te plakken op dit soort strategie, maar in 2004 hebben de Centers for Disease Control and Prevention een schatting gemaakt van de levenslange kosten, inclusief kosten voor medische zorg, hulpmiddelen, vervoer, speciaal onderwijs, en verloren productiviteit van gehandicapte personen en hun verzorgers, in verband met de diagnoses mentale retardatie, hersenverlamming, gehoorverlies en visuele beperking. Aangepast voor een medisch inflatiepercentage van 6,1% varieerden de kosten van 630.000 dollar (gehoorverlies) tot 1.530.000 dollar (mentale achterstand) per leven. Deze schattingen geven aan dat het voorkomen van ernstige neurologische handicaps bij ongeveer 200 kinderen gedurende de 20-jarige geschiedenis van de kliniek de Plain-gemeenschappen ongeveer $270 miljoen aan kosten heeft bespaard. De cumulatieve operationele kosten van de kliniek over dezelfde periode bedroegen $ 18,3 miljoen.

Een Amish jongen met ernstige psychomotorische vertraging en gestopte groei van de hersenen (figuur C, beschikbaar als supplement bij de online versie van dit artikel op http://www.ajph.org) bleef zonder diagnose na een uitgebreide workup in een tertiair centrum. We identificeerden vervolgens een homozygote mutatie in het MTHFR-gen (c.1129C > T), dat codeert voor 5,10-methyleentetrahydrofolaatreductase, en vonden een draagsterfrequentie van 30% voor dit allel binnen de Amish nederzetting in Somerset County. In samenwerking met het Pediatrix Screening Laboratorium ontwikkelden we een real-time polymerase kettingreactie methode voor het opsporen van het MTHFR c.1129C > T allel in gedroogde filtreerpapier bloedvlekken. Het eerste kind dat werd gediagnosticeerd met behulp van real-time polymerase kettingreactie was de zus van de proband (rechts), begon met therapie in de tweede week van haar leven, en heeft een normale groei en ontwikkeling van de hersenen gehad gedurende 4 jaar van follow-up.