Alexander maakte zijn debuut in Philadelphia tijdens de City Series van 1911, waarin hij vijf innings no-hit, no-run honkbal gooide tegen de Athletics. Hij maakte zijn officiële Major League-debuut op 15 april. Hij werd dat jaar bij de Phillies vergezeld door catcher Bill Killefer, die Alexander’s favoriete batterijgenoot zou worden en 250 van zijn wedstrijden zou vangen.
In zijn eerste jaar leidde Alexander de competitie met 28 overwinningen (een hedendaags rookie-record), 31 complete games, 367 gegooide innings en zeven shutouts, terwijl hij tweede werd in strikeouts en vierde in ERA. Van 1912 tot 1921 leidde Alexander de competitie viermaal met ERA (1915-16, 1919 en 1920), vijfmaal met overwinningen (1914-17, 1920), zesmaal met innings (1912, 1914-17, 1920), zesmaal met strikeouts (1912, 1914-1917, 1920), vijfmaal met complete games (1914-1917, 1920), en vijfmaal met shutouts (1915, 1916 , 1917, 1919, 1921). Hij won de Triple Crown van de werpers in de National League in 1915, 1916 en 1920, en wordt soms gecrediteerd voor een vierde in 1917. In 1915 leidde hij de Phillies naar hun eerste wimpel, gooide een record van vijf ongeslagen worpen en won zijn enige Major League triple crown. Onderweg kreeg Alexander problemen met alcohol, een strijd die hem de rest van zijn leven zou blijven parten spelen. In 1915 won hij zijn eerste World Series-wedstrijd (de openingswedstrijd van die reeks), voor de Phillies. Het zou 65 jaar duren voordat de Phillies weer een World Series-wedstrijd wonnen.
Na het seizoen van 1917 ruilden de Phillies Alexander en catcher Bill Killefer met de Cubs voor catcher Pickles Dillhoefer, pitcher Mike Prendergast en 60.000 dollar. Phillies eigenaar William Baker gaf later toe: “Ik had het geld nodig.”
Alexander werd opgeroepen voor het leger, en een maand voor zijn vertrek trouwde hij op 31 mei met Amy Marie Arrants in een ceremonie in Manhattan, Kansas (het paar scheidde in 1929, hertrouwde in 1931, en scheidde opnieuw in 1941).
Alexander bracht het grootste deel van het seizoen 1918 in Frankrijk door als sergeant bij de 342ste Veld Artillerie. Terwijl hij in Frankrijk diende, werd hij blootgesteld aan Duits mosterdgas en een granaat ontplofte vlak bij hem, wat gedeeltelijk gehoorverlies veroorzaakte en het begin van epilepsie veroorzaakte. Na zijn terugkeer uit de oorlog leed Alexander aan shell shock en werd hij geplaagd door epileptische aanvallen, wat zijn drankprobleem alleen maar verergerde. Hoewel de mensen zijn aan aanvallen gerelateerde problemen vaak verkeerd interpreteerden als dronkenschap, greep Alexander bijzonder hard naar de fles als gevolg van de fysieke en emotionele verwondingen die hij door de oorlog had opgelopen en die hem de rest van zijn leven bleven kwellen.
Ondanks dit alles bezorgde Alexander Chicago verschillende succesvolle jaren en won nog een drievoudige werpkroon in 1920. Omdat ze genoeg hadden van zijn toenemende dronkenschap en insubordinatie, die vaak rechtstreeks verband hielden met zijn epilepsie, verkochten de Cubs hem midden in het seizoen 1926 voor de opheffingsprijs aan de Cardinals. De Cubs manager, Joe McCarthy, zou gezegd hebben dat zelfs met Alexander, de Cubs het vorige seizoen als laatste geëindigd waren, “…en als ze weer als laatste eindigen, heb ik liever zonder hem.”
De Cardinals wonnen dat jaar de National League pennant en ontmoetten de New York Yankees in de World Series, waar Alexander complete game-overwinningen gooide in Games 2 en 6. Volgens teamgenoot Bob O’Farrell in The Glory of Their Times was Alexander na de overwinning in Game 6 die avond dronken geworden en voelde hij nog steeds de effecten toen hij de volgende dag in Game 7 moest werpen. Alexander kwam in het spel in de zevende inning nadat starter Jesse Haines een blaar had gekregen, met de Cardinals 3-2 voor, de honken vol en twee uit. Tegenover Yankee-slagman Tony Lazzeri gooide Alexander hem met drie slag uit en hield de Yankees daarna nog twee innings puntloos om de winst veilig te stellen en St. Louis het kampioenschap te bezorgen. De laatste nul van de 7de wedstrijd werd gemaakt toen Babe Ruth probeerde het tweede honk te stelen.
Hij had nog een laatste 20-wins seizoen voor de Cardinals in 1927, maar zijn aanhoudend drankgebruik deed hem uiteindelijk de das om. Hij verliet de major league honkbal na een korte terugkeer bij de Phillies in 1930.
Alexander’s 90 shutouts zijn een National League record en zijn 373 overwinningen staan samen met Christy Mathewson op de eerste plaats in het National League recordboek. Hij staat ook op de derde plaats in overwinningen, tiende in geplaatste innings (5190), tweede in shutouts, en achtste in toegestane hits (4868). Ten tijde van Alexander’s laatste overwinning in augustus 1929 meldden de nieuwsmedia dat hij Mathewson’s record van 372 overwinningen in zijn loopbaan had gebroken. In de jaren 1940 werd ontdekt dat Mathewson een extra overwinning had behaald (op 21 mei 1912) en werd zijn totaal officieel op 373 gebracht en op een gelijkspel met Alexander. Alexander had een winnend percentage van .642, vergeleken met Mathewson’s .665. Alexander heeft de meeste overwinningen in zijn loopbaan van alle werpers die nooit een no-hitter gooiden.
Alexander was een goede veldspeler voor zijn tijd, hij maakte slechts 25 fouten in 1.633 totale kansen voor een .985 fielding percentage in zijn loopbaan. Als slagman sloeg hij 378 hits in 1.810 slagbeurten voor een slaggemiddelde van .209 met 11 homeruns, 163 binnengeslagen punten, 154 punten en 77 honken op ballen in een 20-jarige loopbaan.