Azyter 15 mg/g Oogdruppels

Farmacotherapeutische categorie: antibiotica, ATC-code: S01AA26

Werkingswijze

Azithromycine is een macrolide-antibioticum van de tweede generatie, behorend tot de azalidegroep.

Het remt de synthese van bacteriële eiwitten door binding aan de 50S ribosomale subeenheid en verhindert de translocatie van peptiden.

Weerstandsmechanisme

In het algemeen is gemeld dat de resistentie van verschillende bacteriesoorten tegen macroliden optreedt door drie mechanismen die verband houden met wijziging van de doelplaats, antibioticamodificatie, of veranderd antibioticatransport (efflux). Bij bacteriën zijn verschillende effluxpompsystemen beschreven. Een belangrijk efflux-systeem in streptokokken wordt toegekend door de mef-genen en resulteert in een macrolide-beperkte resistentie (M-fenotype). Doelwitmodificatie wordt gecontroleerd door erm-gecodeerde methylasen (MLSB-fenotype) en resulteert in kruisresistentie tegen diverse klassen antibiotica (zie hieronder).

Er bestaat volledige kruisresistentie tussen erytromycine, azithromycine, andere macroliden en lincosamiden en streptogramine B voor Streptococcus pneumoniae, beta-hemolytische streptococcen van groep A, Enterococcus spp. en Staphylococcus aureus, met inbegrip van methicillineresistente S. aureus (MRSA).

Constitutieve mutanten in induceerbaar resistente stammen met erm(A) of erm(C) kunnen in vitro worden geselecteerd bij lage frequenties ~10-7 kve in aanwezigheid van azithromycine.

Breekpunten

De hierna gepresenteerde lijst van micro-organismen is afgestemd op de indicaties (zie rubriek 4.1.).

Merk op dat de hierna gepresenteerde breekpunten en het in-vitro-activiteitsspectrum die zijn welke van toepassing zijn op systemisch gebruik. Deze breekpunten zijn mogelijk niet van toepassing op topische oculaire toepassing van het geneesmiddel vanwege de lokale concentraties die worden bereikt en de lokale fysisch-chemische omstandigheden die de algehele activiteit van het middel op de plaats van toepassing kunnen beïnvloeden.

Volgens het EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) zijn de volgende breekpunten gedefinieerd voor azithromycine:

– Haemophilus influenzae : S ≤ 0,12 mg/l en R > 4 mg/l

– Moraxella catarrhalis: S ≤ 0,5 mg/l en R > 0,5 mg/l

– Neisseria gonorrhoeae: S ≤ 0,25 mg/l en R > 0,5 mg/l

– Staphylococcus spp*: S ≤ 1,0 mg/l en R > 2,0 mg/l

– Streptococcus pneumoniae: S ≤ 0,25 mg/l en R > 0,5 mg/l

– Streptococcus A, B, C, G: S ≤ 0. 25 mg/l en R > 0,5 mg/l

*spp omvat alle soorten van het genus

Voor andere soorten staat EUCAST toe dat erytromycine kan worden gebruikt om de gevoeligheid van de vermelde bacteriën voor azithromycine te bepalen.

De prevalentie van verworven resistentie kan voor geselecteerde soorten geografisch en met de tijd variëren en lokale informatie over resistentie is wenselijk, met name bij de behandeling van ernstige infecties. Zo nodig moet deskundig advies worden ingewonnen wanneer de lokale prevalentie zodanig is dat het nut van het middel bij ten minste sommige soorten infecties twijfelachtig is.

Tabel: Antibacterieel spectrum van azitromycine voor bacteriesoorten die voor de indicaties van belang zijn

* De klinische werkzaamheid is aangetoond aan de hand van gevoelige geïsoleerde organismen voor goedgekeurde indicaties.

$ Natuurlijke intermediaire gevoeligheid.

1 Conjunctivitis veroorzaakt door Neisseria gonorrhoeae vereist een systemische behandeling (zie rubriek 4.4).

Informatie uit klinische trials

– Trachomateuze conjunctivitis veroorzaakt door Chlamydia trachomatis.

Azyter werd geëvalueerd in een twee maanden durende, gerandomiseerde, dubbel gemaskeerde studie waarbij Azyter werd vergeleken met een enkele orale dosis azithromycine voor de behandeling van trachoom bij 670 kinderen (1-10 jaar). De primaire variabele voor de werkzaamheid was de klinische genezing op dag 60, d.w.z. een graad TF0 (vereenvoudigde WHO-graderingsschaal). Op dag 60 was de klinische genezingsgraad van Azyter, tweemaal daags gedurende 3 dagen geïnsipeerd (96,3%), niet-inferieur aan die van oraal azitromycine (96,6%).

De klinische werkzaamheid van Azyter (tweemaal daags gedurende 3 dagen geïnsipeerd) bij de massale curatieve en profylactische behandeling van trachoom bij een gehele populatie (vanaf de geboorte) in een district in het noorden van Kameroen (112 000 personen) werd beoordeeld in een multicentre, open-label, eenarmige, fase IV-studie. Er werden drie jaarlijkse behandelingsperioden uitgevoerd. Het primaire werkzaamheidseindpunt was de prevalentie van actieve trachoom, d.w.z. trachomateuze ontsteking-folliculair of trachomateuze ontsteking-intense (TF+TI0 of TF+TI+). Voor de analyse werd elk jaar een klinische beoordeling van trachoom uitgevoerd bij een steekproef van 2400 kinderen van ≥ 1 en < 10 jaar oud, geselecteerd door middel van een willekeurige clustersteekproef. De prevalentie van actief trachoom (TF+TI0 of TF+TI+) was 31,1% in jaar 0 (vóór Azyter-instillaties) en daalde tot 6,3% in jaar 1, 3,1% in jaar 2 en 3,1% in jaar 3.

In de gehele populatie waren er geen ernstige ongewenste voorvallen in verband met het studiegeneesmiddel.

– Purulente bacteriële conjunctivitis.

Azyter werd geëvalueerd in een gerandomiseerde, door onderzoekers gemaskeerde studie waarbij Azyter, tweemaal daags gedurende 3 dagen toegediend, werd vergeleken met tobramycine 0.3% oogdruppels, tweemaal daags gedurende 2 dagen en vervolgens viermaal daags gedurende 5 dagen, voor de behandeling van purulente bacteriële conjunctivitis bij 1043 patiënten (ITT-reeks), waaronder 109 kinderen tot de leeftijd van 11 jaar van wie 5 pasgeborenen waren (0 tot 27 dagen) en 38 zuigelingen en peuters (28 dagen tot 23 maanden oud). In de Per Protocol-reeks (n=471) waren er geen pasgeborenen en slechts 16 zuigelingen en peuters. De klinische studie werd uitgevoerd in verschillende gebieden in Europa, Noord-Afrika en India. De primaire werkzaamheidsvariabele was de klinische genezing op dag 9 in de PP set, gedefinieerd als een score van 0 voor zowel de bulbar conjunctivale injectie als de purulente afscheiding. Op dag 9 was het klinische genezingspercentage van Azyter (87,8%) niet-inferieur aan dat van tobramycine (89,4%).

Het microbiologische oplossingspercentage van Azyter was vergelijkbaar met dat van tobramycine.

Paradiatrische populatie

De werkzaamheid en veiligheid van Azyter bij pediatrische patiënten ≤ 18 jaar werd aangetoond in een gerandomiseerd, door een onderzoeker gemaskeerd onderzoek in vergelijking met tobramycine bij 282 geanalyseerde patiënten gediagnosticeerd met purulente bacteriële conjunctivitis (inclusief 148 patiënten in de subgroep 0 dag – < 24 maanden). De patiënten kregen ofwel Azyter, tweemaal daags gedurende 3 dagen, ofwel tobramycine 0,3% oogdruppels, tweemaal daags gedurende 2 dagen en vervolgens viermaal daags gedurende 5 dagen. Het primaire werkzaamheidseindpunt was klinische genezing in het slechtste oog op D3 voor patiënten met D0 positieve bacteriekweek. Klinische genezing in het slechtste oog op D3 bleek significant beter te zijn voor Azyter (47%) dan voor tobramycine (28%). Op D7 was 89% van de met Azyter behandelde patiënten genezen tegenover 78% met tobramycine. Er werd geen statistisch verschil gevonden tussen de behandelingsgroepen voor de bacteriologische resolutie bij D7.

Azyter (tweemaal daags gedurende 3 dagen toegediend) werd goed verdragen in alle leeftijdsgroepen in deze grote studie bij de pediatrische populatie. De bijwerkingen die bij pediatrische proefpersonen werden waargenomen, waren een subset van de bijwerkingen die eerder bij volwassenen werden waargenomen; er werden geen nieuwe bijwerkingen vastgesteld bij pediatrische proefpersonen. Bovendien waren er geen leeftijdsgebonden patronen van klinische zorg. De korte duur van de behandeling met Azitromycine 1,5%, het lage aantal benodigde instillaties en het gemak waarmee druppels bij kinderen kunnen worden toegediend, werden zowel door kinderen als ouders gewaardeerd.