Anatomia e Fisiologia II

L’eritrocita, comunemente conosciuto come globulo rosso (o RBC), è di gran lunga l’elemento formato più comune: Una singola goccia di sangue contiene milioni di eritrociti e solo migliaia di leucociti. In particolare, i maschi hanno circa 5,4 milioni di eritrociti per microlitro (µL) di sangue, e le femmine ne hanno circa 4,8 milioni per µL. In effetti, si stima che gli eritrociti costituiscano circa il 25% delle cellule totali del corpo. Come potete immaginare, sono cellule piuttosto piccole, con un diametro medio di soli 7-8 micrometri (µm) (Figura 1). Le funzioni primarie degli eritrociti sono quelle di raccogliere l’ossigeno inalato dai polmoni e trasportarlo ai tessuti del corpo, e di raccogliere alcuni (circa il 24%) rifiuti di anidride carbonica dai tessuti e trasportarli ai polmoni per l’espirazione. Gli eritrociti rimangono all’interno della rete vascolare. Anche se i leucociti tipicamente lasciano i vasi sanguigni per svolgere le loro funzioni difensive, il movimento degli eritrociti dai vasi sanguigni è anormale.

Forma e struttura degli eritrociti

Quando un eritrocita matura nel midollo osseo rosso, espelle il suo nucleo e la maggior parte dei suoi altri organelli. Durante il primo giorno o due che è in circolazione, un eritrocita immaturo, noto come reticolocita, conterrà ancora tipicamente resti di organelli. I reticolociti dovrebbero comprendere circa l’1-2% del conteggio degli eritrociti e fornire una stima approssimativa del tasso di produzione di RBC, con tassi anormalmente bassi o alti che indicano deviazioni nella produzione di queste cellule. Questi resti, principalmente di reti (reticolo) di ribosomi, vengono rapidamente eliminati, tuttavia, e gli eritrociti maturi in circolazione hanno pochi componenti strutturali cellulari interni. Senza mitocondri, per esempio, si affidano alla respirazione anaerobica. Questo significa che non utilizzano l’ossigeno che trasportano, in modo da poterlo consegnare tutto ai tessuti. Mancano anche di reticoli endoplasmatici e non sintetizzano proteine. Gli eritrociti, tuttavia, contengono alcune proteine strutturali che aiutano le cellule del sangue a mantenere la loro struttura unica e permettono loro di cambiare forma per passare attraverso i capillari. Questo include la proteina spectrina, un elemento proteico citoscheletrico.

Gli eritrociti sono dischi biconcavi; cioè, sono paffuti alla loro periferia e molto sottili al centro (Figura 2). Poiché mancano della maggior parte degli organelli, c’è più spazio interno per la presenza delle molecole di emoglobina che, come si vedrà tra poco, trasportano i gas. La forma biconcava fornisce anche una maggiore superficie attraverso la quale può avvenire lo scambio di gas, rispetto al suo volume; una sfera di diametro simile avrebbe un rapporto superficie-volume inferiore. Nei capillari, l’ossigeno trasportato dagli eritrociti può diffondere nel plasma e poi attraverso le pareti capillari per raggiungere le cellule, mentre parte dell’anidride carbonica prodotta dalle cellule come prodotto di scarto diffonde nei capillari per essere raccolta dagli eritrociti. I letti capillari sono estremamente stretti, rallentando il passaggio degli eritrociti e fornendo un’opportunità estesa per lo scambio di gas. Tuttavia, lo spazio all’interno dei capillari può essere così piccolo che, nonostante le loro piccole dimensioni, gli eritrociti possono essere costretti a ripiegarsi su se stessi se vogliono farsi strada attraverso. Fortunatamente, le loro proteine strutturali come la spettrina sono flessibili, permettendo loro di piegarsi su se stessi in misura sorprendente, per poi tornare indietro quando entrano in un vaso più ampio. In vasi più larghi, gli eritrociti possono impilarsi come un rotolo di monete, formando un rouleaux, dalla parola francese per “rotolo”.

Emoglobina

L’emoglobina è una grande molecola composta da proteine e ferro. Consiste di quattro catene ripiegate di una proteina chiamata globina, designate alfa 1 e 2, e beta 1 e 2 (Figura 3a). Ognuna di queste molecole di globina è legata a una molecola di pigmento rosso chiamata eme, che contiene uno ione di ferro (Fe2+) (Figura 3b).

Ogni ione di ferro nell’eme può legarsi a una molecola di ossigeno; quindi, ogni molecola di emoglobina può trasportare quattro molecole di ossigeno. Un singolo eritrocita può contenere circa 300 milioni di molecole di emoglobina, e quindi può legarsi e trasportare fino a 1,2 miliardi di molecole di ossigeno (vedi Figura 3b).

Nei polmoni, l’emoglobina raccoglie ossigeno, che si lega agli ioni di ferro, formando l’ossiemoglobina. L’emoglobina ossigenata, di colore rosso brillante, viaggia verso i tessuti del corpo, dove rilascia alcune delle molecole di ossigeno, diventando deossiemoglobina di colore rosso più scuro, a volte indicata come emoglobina ridotta. Il rilascio di ossigeno dipende dal bisogno di ossigeno nei tessuti circostanti, quindi l’emoglobina raramente o mai lascia tutto il suo ossigeno. Nei capillari, l’anidride carbonica entra nel flusso sanguigno. Circa il 76% si dissolve nel plasma, una parte di essa rimane come CO2 disciolta e il resto forma lo ione bicarbonato. Circa il 23-24% si lega agli aminoacidi dell’emoglobina, formando una molecola nota come carbamminoemoglobina. Dai capillari, l’emoglobina trasporta l’anidride carbonica ai polmoni, dove la rilascia per lo scambio di ossigeno.

I cambiamenti nei livelli di RBC possono avere effetti significativi sulla capacità del corpo di fornire efficacemente ossigeno ai tessuti. Un’ematopoiesi inefficace si traduce in un numero insufficiente di globuli rossi e provoca una delle varie forme di anemia. Una sovrapproduzione di RBC produce una condizione chiamata policitemia. L’inconveniente principale della policitemia non è l’incapacità di fornire direttamente abbastanza ossigeno ai tessuti, ma piuttosto l’aumentata viscosità del sangue, che rende più difficile per il cuore far circolare il sangue.

In pazienti con emoglobina insufficiente, i tessuti possono non ricevere sufficiente ossigeno, con conseguente altra forma di anemia. Nel determinare l’ossigenazione dei tessuti, il valore di maggiore interesse nella sanità è la percentuale di saturazione, cioè la percentuale di siti di emoglobina occupati dall’ossigeno nel sangue di un paziente. Clinicamente questo valore è comunemente indicato semplicemente come “percentuale sat.”

La saturazione percentuale è normalmente monitorata utilizzando un dispositivo noto come pulsossimetro, che viene applicato a una parte sottile del corpo, in genere la punta del dito del paziente. Il dispositivo funziona inviando due diverse lunghezze d’onda della luce (una rossa, l’altra infrarossa) attraverso il dito e misurando la luce con un fotorilevatore quando esce. L’emoglobina assorbe la luce in modo diverso a seconda della sua saturazione di ossigeno. La macchina calibra la quantità di luce ricevuta dal fotorilevatore contro la quantità assorbita dall’emoglobina parzialmente ossigenata e presenta i dati come percentuale di saturazione. Le letture normali del pulsossimetro vanno dal 95 al 100%. Percentuali inferiori riflettono l’ipossiemia, o basso ossigeno nel sangue. Il termine ipossia è più generico e si riferisce semplicemente a bassi livelli di ossigeno. I livelli di ossigeno sono anche direttamente monitorati dall’ossigeno libero nel plasma, in genere a seguito di uno stick arterioso. Quando si applica questo metodo, la quantità di ossigeno presente è espressa in termini di pressione parziale di ossigeno o semplicemente pO2 ed è tipicamente registrata in unità di millimetri di mercurio, mm Hg.

I reni filtrano circa 180 litri (~380 pinte) di sangue in un adulto medio ogni giorno, o circa il 20% del volume totale a riposo, e quindi servono come siti ideali per i recettori che determinano la saturazione di ossigeno. In risposta all’ipossiemia, meno ossigeno uscirà dai vasi che riforniscono il rene, con conseguente ipossia (bassa concentrazione di ossigeno) nel fluido tissutale del rene dove la concentrazione di ossigeno è effettivamente controllata. I fibroblasti interstiziali all’interno del rene secernono EPO, aumentando così la produzione di eritrociti e ripristinando i livelli di ossigeno. In un classico ciclo di feedback negativo, quando la saturazione di ossigeno aumenta, la secrezione di EPO diminuisce e viceversa, mantenendo così l’omeostasi. Le popolazioni che abitano in alta quota, con livelli intrinsecamente più bassi di ossigeno nell’atmosfera, mantengono naturalmente un ematocrito più alto rispetto alle persone che vivono a livello del mare. Di conseguenza, le persone che viaggiano in alta quota possono sperimentare sintomi di ipossiemia, come affaticamento, mal di testa e mancanza di respiro, per alcuni giorni dopo il loro arrivo. In risposta all’ipossiemia, i reni secernono EPO per aumentare la produzione di eritrociti fino a quando l’omeostasi viene nuovamente raggiunta. Per evitare i sintomi di ipossiemia, o mal di montagna, gli alpinisti in genere riposano per diversi giorni a una settimana o più in una serie di campi situati a quote crescenti per consentire ai livelli di EPO e, di conseguenza, il conteggio degli eritrociti a salire. Quando si scalano le vette più alte, come l’Everest e il K2 sull’Himalaya, molti alpinisti si affidano all’ossigeno in bottiglia quando si avvicinano alla vetta.

Ciclo vitale degli eritrociti

La produzione di eritrociti nel midollo avviene al ritmo impressionante di più di 2 milioni di cellule al secondo. Affinché questa produzione avvenga, devono essere presenti diverse materie prime in quantità adeguate. Questi includono gli stessi nutrienti che sono essenziali per la produzione e il mantenimento di qualsiasi cellula, come il glucosio, i lipidi e gli aminoacidi. Tuttavia, la produzione di eritrociti richiede anche diversi oligoelementi:

• Iron. Abbiamo detto che ogni gruppo eme in una molecola di emoglobina contiene uno ione del minerale traccia di ferro. In media, meno del 20% del ferro che consumiamo viene assorbito. Il ferro eme, proveniente da cibi animali come carne, pollame e pesce, viene assorbito in modo più efficiente del ferro non eme proveniente da cibi vegetali. Dopo l’assorbimento, il ferro diventa parte del pool totale di ferro del corpo. Il midollo osseo, il fegato e la milza possono immagazzinare il ferro nei composti proteici ferritina ed emosiderina. La ferroportina trasporta il ferro attraverso le membrane plasmatiche delle cellule intestinali e dai siti di stoccaggio nel fluido dei tessuti dove entra nel sangue. Quando l’EPO stimola la produzione di eritrociti, il ferro viene rilasciato dallo stoccaggio, legato alla transferrina, e trasportato al midollo rosso dove si attacca ai precursori degli eritrociti.
• Rame. Un minerale traccia, il rame è un componente di due proteine plasmatiche, l’efestina e la ceruloplasmina. Senza queste, l’emoglobina non potrebbe essere prodotta adeguatamente. Situata nei villi intestinali, l’efestina permette al ferro di essere assorbito dalle cellule intestinali. La ceruloplasmina trasporta il rame. Entrambi permettono l’ossidazione del ferro da Fe2+ a Fe3+, una forma in cui può essere legato alla sua proteina di trasporto, la transferrina, per il trasporto alle cellule del corpo. In uno stato di carenza di rame, il trasporto di ferro per la sintesi dell’eme diminuisce, e il ferro può accumularsi nei tessuti, dove alla fine può portare a danni d’organo.
• Zinco. Il minerale traccia di zinco funziona come un co-enzima che facilita la sintesi della porzione eme dell’emoglobina.
• Vitamine B. Il folato e la vitamina B12 funzionano come coenzimi che facilitano la sintesi del DNA. Così, entrambi sono critici per la sintesi di nuove cellule, compresi gli eritrociti.

Gli eritrociti vivono fino a 120 giorni nella circolazione, dopo di che le cellule consumate vengono rimosse da un tipo di cellula fagocitica mieloide chiamata macrofago, situata principalmente nel midollo osseo, nel fegato e nella milza. I componenti dell’emoglobina degli eritrociti degradati vengono ulteriormente elaborati come segue:

• La globina, la parte proteica dell’emoglobina, viene scomposta in aminoacidi, che possono essere rimandati al midollo osseo per essere usati nella produzione di nuovi eritrociti. L’emoglobina che non viene fagocitata viene scomposta nella circolazione, rilasciando catene alfa e beta che vengono rimosse dalla circolazione dai reni.
• Il ferro contenuto nella porzione eme dell’emoglobina può essere immagazzinato nel fegato o nella milza, principalmente sotto forma di ferritina o emosiderina, o trasportato attraverso il flusso sanguigno dalla transferrina al midollo osseo rosso per essere riciclato in nuovi eritrociti.
• La parte non ferrosa dell’eme viene degradata nel prodotto di scarto biliverdina, un pigmento verde, e poi in un altro prodotto di scarto, la bilirubina, un pigmento giallo. La bilirubina si lega all’albumina e viaggia nel sangue fino al fegato, che la usa nella produzione di bile, un composto rilasciato nell’intestino per aiutare a emulsionare i grassi alimentari. Nell’intestino crasso, i batteri spezzano la bilirubina dalla bile e la convertono in urobilinogeno e poi in stercobilina. Viene poi eliminata dal corpo nelle feci. Gli antibiotici ad ampio spettro in genere eliminano anche questi batteri e possono alterare il colore delle feci. I reni rimuovono anche la bilirubina circolante e altri sottoprodotti metabolici correlati come le urobiline e li secernono nelle urine.

I pigmenti di degradazione formati dalla distruzione dell’emoglobina possono essere visti in una varietà di situazioni. Nel sito di una ferita, la biliverdina dalle RBC danneggiate produce alcuni dei colori drammatici associati ai lividi. Con un fegato in crisi, la bilirubina non può essere rimossa efficacemente dalla circolazione e fa sì che il corpo assuma una sfumatura giallastra associata all’ittero. Le stercobiline nelle feci producono il tipico colore marrone associato a questi rifiuti. E il giallo delle urine è associato alle urobiline.

Il ciclo di vita degli eritrociti è riassunto nella figura 4:

Disordini degli eritrociti

La dimensione, la forma e il numero degli eritrociti e il numero di molecole di emoglobina possono avere un impatto importante sulla salute di una persona. Quando il numero di RBC o di emoglobina è carente, la condizione generale è chiamata anemia. Ci sono più di 400 tipi di anemia e più di 3,5 milioni di americani soffrono di questa condizione. L’anemia può essere suddivisa in tre gruppi principali: quelli causati dalla perdita di sangue, quelli causati da una produzione difettosa o ridotta di RBC e quelli causati da un’eccessiva distruzione di RBC. I clinici spesso usano due raggruppamenti nella diagnosi: L’approccio cinetico si concentra sulla valutazione della produzione, della distruzione e della rimozione dei globuli rossi, mentre l’approccio morfologico esamina i globuli rossi stessi, dando particolare importanza alle loro dimensioni. Un test comune è il volume corpuscolare medio (MCV), che misura le dimensioni. Le cellule di dimensioni normali sono dette normocitiche, quelle più piccole del normale sono dette microcitiche e quelle più grandi del normale sono dette macrocitiche. Anche la conta dei reticolociti è importante e può rivelare una produzione inadeguata di RBC. Gli effetti delle varie anemie sono diffusi, perché un numero ridotto di globuli rossi o di emoglobina si traduce in livelli inferiori di ossigeno consegnato ai tessuti del corpo. Poiché l’ossigeno è necessario per il funzionamento dei tessuti, l’anemia produce affaticamento, letargia e un maggior rischio di infezioni. Un deficit di ossigeno nel cervello compromette la capacità di pensare chiaramente e può provocare mal di testa e irritabilità. La mancanza di ossigeno lascia il paziente a corto di fiato, anche se il cuore e i polmoni lavorano di più in risposta al deficit.

Le anemie da perdita di sangue sono abbastanza semplici. Oltre al sanguinamento da ferite o altre lesioni, queste forme di anemia possono essere dovute a ulcere, emorroidi, infiammazione dello stomaco (gastrite), e alcuni tumori del tratto gastrointestinale. L’uso eccessivo di aspirina o di altri farmaci antinfiammatori non steroidei come l’ibuprofene può scatenare ulcerazioni e gastriti. Anche le mestruazioni eccessive e la perdita di sangue durante il parto sono cause potenziali.

Le anemie causate da una produzione difettosa o ridotta di RBC includono l’anemia falciforme, l’anemia da carenza di ferro, l’anemia da carenza di vitamine e le malattie del midollo osseo e delle cellule staminali.

• Un cambiamento caratteristico nella forma degli eritrociti si vede nella malattia falciforme (chiamata anche anemia falciforme). Una malattia genetica, è causata dalla produzione di un tipo anormale di emoglobina, chiamata emoglobina S, che fornisce meno ossigeno ai tessuti e fa sì che gli eritrociti assumano una forma a falce (o mezzaluna), soprattutto a basse concentrazioni di ossigeno (Figura 5). Queste cellule dalla forma anormale possono poi rimanere bloccate in capillari stretti perché non sono in grado di ripiegarsi su se stesse per passare, bloccando il flusso di sangue ai tessuti e causando una varietà di problemi seri, da articolazioni dolorose a crescita ritardata e persino cecità e incidenti cerebrovascolari (ictus). L’anemia falciforme è una condizione genetica che si trova particolarmente in individui di discendenza africana.
• L’anemia da carenza di ferro è il tipo più comune e risulta quando la quantità di ferro disponibile è insufficiente per permettere la produzione di eme sufficiente. Questa condizione può verificarsi in individui con una carenza di ferro nella dieta ed è particolarmente comune negli adolescenti e nei bambini così come nei vegani e nei vegetariani. Inoltre, l’anemia da carenza di ferro può essere causata da un’incapacità di assorbire e trasportare il ferro o da un’emorragia lenta e cronica.
• Le anemie da carenza di vitamine comportano generalmente una carenza di vitamina B12 e folato.
  • L’anemia megaloblastica comporta una carenza di vitamina B12 e/o folato, e spesso comporta diete carenti di questi nutrienti essenziali. La mancanza di carne o di una valida fonte alternativa, e la cottura eccessiva o il consumo di quantità insufficienti di verdure possono portare a una mancanza di folato.
  • L’anemia perniciosa è causata da uno scarso assorbimento della vitamina B12 ed è spesso riscontrata in pazienti con il morbo di Crohn (un grave disturbo intestinale spesso trattato con la chirurgia), la rimozione chirurgica dell’intestino o dello stomaco (comune in alcuni interventi di perdita di peso), parassiti intestinali e AIDS.
  • Le gravidanze, alcuni farmaci, il consumo eccessivo di alcol e alcune malattie come la celiachia sono anche associate a carenze vitaminiche. È essenziale fornire sufficiente acido folico durante le prime fasi della gravidanza per ridurre il rischio di difetti neurologici, tra cui la spina bifida, una mancata chiusura del tubo neurale.
• Assortiti processi patologici possono anche interferire con la produzione e la formazione di RBC ed emoglobina. Se le cellule staminali mieloidi sono difettose o sostituite da cellule tumorali, ci sarà una quantità insufficiente di RBC prodotti.
  • L’anemia aplastica è la condizione in cui c’è un numero insufficiente di cellule staminali RBC. L’anemia aplastica è spesso ereditata, o può essere scatenata da radiazioni, farmaci, chemioterapia o infezioni.
  • La talassemia è una condizione ereditaria che si verifica tipicamente in individui del Medio Oriente, del Mediterraneo, dell’Africa e del Sud-Est asiatico, in cui la maturazione dei globuli rossi non procede normalmente. La forma più grave è chiamata anemia di Cooley.
  • L’esposizione al piombo da fonti industriali o anche la polvere da scaglie di vernici contenenti ferro o ceramiche che non sono state adeguatamente smaltate può anche portare alla distruzione del midollo rosso.
• Vari processi patologici possono anche portare ad anemie. Questi includono malattie renali croniche spesso associate a una ridotta produzione di EPO, ipotiroidismo, alcune forme di cancro, lupus e artrite reumatoide.

In contrasto con l’anemia, un numero elevato di RBC è chiamato policitemia e viene rilevato nell’ematocrito elevato di un paziente. Può verificarsi transitoriamente in una persona disidratata; quando l’assunzione di acqua è inadeguata o le perdite d’acqua sono eccessive, il volume plasmatico scende. Di conseguenza, l’ematocrito aumenta. Per le ragioni menzionate prima, una forma lieve di policitemia è cronica ma normale nelle persone che vivono ad alta quota. Alcuni atleti d’élite si allenano ad alta quota appositamente per indurre questo fenomeno. Infine, un tipo di malattia del midollo osseo chiamata policitemia vera (dal greco vera = “vera”) causa una produzione eccessiva di eritrociti immaturi. La policitemia vera può elevare pericolosamente la viscosità del sangue, aumentando la pressione sanguigna e rendendo più difficile per il cuore pompare il sangue in tutto il corpo. È una malattia relativamente rara che si verifica più spesso negli uomini che nelle donne, ed è più probabile che sia presente nei pazienti anziani, oltre i 60 anni di età.

Rassegna del capitolo

Gli elementi formati più abbondanti nel sangue, gli eritrociti sono rossi, dischi biconcavi imballati con un composto che trasporta ossigeno chiamato emoglobina. La molecola di emoglobina contiene quattro proteine globiniche legate a una molecola pigmento chiamata eme, che contiene uno ione di ferro. Nel flusso sanguigno, il ferro raccoglie l’ossigeno nei polmoni e lo lascia nei tessuti; gli aminoacidi dell’emoglobina trasportano poi l’anidride carbonica dai tessuti ai polmoni.

Gli eritrociti vivono in media solo 120 giorni e devono quindi essere continuamente sostituiti. Gli eritrociti usurati sono fagocitati dai macrofagi e la loro emoglobina viene rotta. I prodotti di degradazione sono riciclati o rimossi come rifiuti: La globina viene scomposta in aminoacidi per la sintesi di nuove proteine; il ferro viene immagazzinato nel fegato o nella milza o utilizzato dal midollo osseo per la produzione di nuovi eritrociti; e i resti di eme vengono convertiti in bilirubina, o altri prodotti di scarto che vengono assorbiti dal fegato ed escreti nella bile o rimossi dai reni. L’anemia è una carenza di RBC o di emoglobina, mentre la policitemia è un eccesso di RBC.

Self Check

Rispondete alla/e domanda/e qui sotto per vedere quanto bene avete capito gli argomenti trattati nella sezione precedente.

Glossario

anemia: carenza di globuli rossi o emoglobina

bilirubina: pigmento biliare giallastro prodotto quando il ferro viene rimosso dall’eme e viene ulteriormente scisso in prodotti di scarto

biliverdina: pigmento verde della bile prodotto quando la parte non ferrosa dell’eme viene degradata in un prodotto di scarto; convertito in bilirubina nel fegato

carbaminoemoglobina: composto di anidride carbonica ed emoglobina, e uno dei modi in cui l’anidride carbonica viene trasportata nel sangue

deossiemoglobina: molecola di emoglobina senza una molecola di ossigeno legata ad essa

eritrocito: (anche, globulo rosso) cellula mieloide matura del sangue che è composta principalmente da emoglobina e funziona principalmente nel trasporto di ossigeno e anidride carbonica

ferritina: forma di stoccaggio del ferro contenente proteine che si trova nel midollo osseo, nel fegato e nella milza

globina: proteina globulare contenente eme che è un costituente dell’emoglobina

eme: pigmento rosso contenente ferro a cui si lega l’ossigeno nell’emoglobina

emoglobina: composto che trasporta ossigeno negli eritrociti

emosiderina: forma proteica di immagazzinamento del ferro che si trova nel midollo osseo, nel fegato e nella milza

ipossiemia: livello inferiore alla norma di saturazione di ossigeno nel sangue (in genere <95%)

macrofago: cellula fagocitante del lignaggio mieloide; un monocita maturo

ossimoglobina: molecola di emoglobina a cui si lega l’ossigeno

policitemia: livello elevato di emoglobina, sia adattativo che patologico

reticolocita: eritrocita immaturo che può ancora contenere frammenti di organelli

malattia falciforme: (anche, anemia falciforme) disordine ereditario del sangue in cui le molecole di emoglobina sono malformate, portando alla rottura dei globuli rossi che assumono una caratteristica forma a falce

talassemia: disordine ereditario del sangue in cui la maturazione dei globuli rossi non procede normalmente, portando alla formazione anormale di emoglobina e alla distruzione dei globuli rossi

transferrina: proteina del plasma che si lega in modo reversibile al ferro e lo distribuisce in tutto il corpo