Introduction
L’enseignement traditionnel était que les bêta-bloquants devaient être évités chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque. Le raisonnement était que le système nerveux sympathique était hyperactif et fournissait un niveau crucial de compensation pour le cœur défaillant. Supprimer cette compensation en utilisant un bêtabloquant risquerait de précipiter ou d’exacerber l’insuffisance cardiaque.
Des essais récents ont sérieusement remis en cause cette sagesse conventionnelle. Les risques demeurent, mais doivent désormais être mis en balance avec les avantages majeurs à long terme du bêtabloquant dans l’insuffisance cardiaque systolique chronique (voir encadré).
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Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque systolique Chez les patients présentant principalement une insuffisance cardiaque systolique sévère (fraction d’éjection basse), le bêta-blocage présente les avantages à long terme suivants qui doivent être mis en balance avec les risques à court terme. |
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Bénéfices à long terme – amélioration de la survie – amélioration du contrôle de l’insuffisance cardiaque – réduction du besoin d’hospitalisation – amélioration de la qualité de vie – amélioration de la fraction d’éjection ventriculaire gauche |
Risques à court…risques à court terme – aggravation de l’insuffisance cardiaque – bradyarythmie – conduction intraventriculaire prolongée – hypotension – aggravation de la fonction rénale |
Histoire
Les Scandinaves ont promu l’utilisation des bêtabloquants dans l’insuffisance cardiaque systolique depuis le milieu des…1970s. Un certain nombre d’essais relativement petits ont montré des avantages, principalement chez les patients atteints de cardiomyopathie dilatée non ischémique. L’essai MDC sur le métoprolol dans la cardiomyopathie dilatée en 1985 n’a pas réussi à montrer un effet nocif ou bénéfique.
En 1998, il y a eu une méta-analyse de 18 essais en double aveugle contrôlés par placebo sur les bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque systolique chronique (voir tableau 1).1 La réduction globale de la mortalité totale due au bêta-blocage chronique était de 32%, avec une réduction de 41% des morts subites et de 37% des hospitalisations.
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Tableau 1 Résumé des essais sur les bêtabloquants dans l’insuffisance cardiaque systolique chronique |
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| Essai | Méta…analyse de 18 essais antérieurs à 19981 | Méta-analyse du carvédilol | CIBIS-II 19992 | MERIT-HF 19993 |
COPERNICUS 2000* |
| Nombre de patients | 3023 | 1657 | 2647 | 3991 | 2289 |
| Sévérité† | III/IV | II/III | III/IV | ||
| Mortalité sous placebo | 156/1305 (11.9%) |
62/665 (9.3%) |
228/1320 (17.3%) |
217/2001 (11.0%) |
NA/1133 (18,6%) |
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Mortalité par bêta-bloquant |
130/1718 (7.5%) |
47/992 (4,7%) |
156/1327 (11,8%) |
145/1990 (7,2%) |
NA/1156 (11,4%) |
| Réduction du risque relatif : mortalité totale |
32% | 49% | 34% | 34% | 35% |
| Nombre requis pour traiter† | 23 | 26 | 14 | ||
| Réduction du risque relatif : mort subite |
41% | 44% | 41% | NA | |
| Réduction du risque relatif : hospitalisation |
37% | 40% | 20% | ||
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* Non encore publié, données préliminaires et incomplètes † Classe fonctionnelle de la New York Heart Association †† Nombre de patients qui doivent être traités par bêta-bloquant pendant un an pour prévenir un décès NA = non disponible |
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Mécanisme d’action
Le bénéfice des bêta-bloquants dépend presque certainement du blocage des récepteurs bêta-1. Cette action est cohérente avec le grand nombre de données documentant des catécholamines plasmatiques élevées dans l’insuffisance cardiaque sévère, et des études plus sophistiquées démontrant une augmentation de l’activité sympathique cardiaque et de la libération de catécholamines. Les mécanismes possibles pour que le blocage des récepteurs bêta améliore la survie comprennent :
– une action antiarythmique
– une action anti-ischémique
– une atténuation de la toxicité des catécholamines
– une réduction du remodelage cardiaque.
Le métoprolol et le bisoprolol sont tous deux des bêtabloquants cardiosélectifs agissant principalement sur les récepteurs bêta-1. En comparaison, le carvédilol est un bêtabloquant non sélectif doté de propriétés supplémentaires de blocage des alpha-récepteurs et d’antioxydants. D’après les avantages thérapeutiques non équivoques observés dans les études CIBIS2 et MERIT3, le principal mécanisme par lequel ces médicaments améliorent les résultats dans l’insuffisance cardiaque est probablement l’action de blocage des récepteurs bêta-1. Nous ne saurons pas si les propriétés supplémentaires du carvédilol sont importantes, et si le carvédilol produit réellement un bénéfice plus important que les bêtabloquants standard, jusqu’à ce que les résultats des comparaisons tête-à-tête actuelles soient rapportés.
Indications autres que l’insuffisance cardiaque systolique
Il existe deux autres types d’insuffisance cardiaque pour lesquels l’utilisation des bêtabloquants apporte des bénéfices clairs et peu de risques.
Fibrillation auriculaire
Chez certains patients, la fibrillation auriculaire avec réponse ventriculaire rapide est un facteur majeur qui aggrave la sévérité de leur insuffisance cardiaque. Dans cette situation, le contrôle de la réponse ventriculaire seule peut produire une amélioration majeure de l’insuffisance cardiaque. La digoxine est généralement efficace dans cette situation. Les bêta-bloquants sont également efficaces pour ralentir la fréquence ventriculaire et aggravent rarement la situation, à condition que la fonction systolique ventriculaire soit raisonnablement bien préservée.
Insuffisance cardiaque diastolique
Il est possible que jusqu’à un tiers des patients souffrant d’insuffisance cardiaque aient une fonction systolique ventriculaire normale. Chez ces patients, la principale anomalie cardiaque conduisant à l’insuffisance cardiaque est une anomalie du remplissage ventriculaire. Ils souffrent d’une insuffisance cardiaque dite diastolique. Dans cette situation, les bêta-bloquants peuvent également produire une amélioration avec un faible risque de détérioration de l’état du patient. Ces médicaments ralentissent la fréquence cardiaque et permettent une période plus longue de remplissage diastolique, en particulier si une fibrillation auriculaire est également présente. Les patients atteints de sténose mitrale en sont le meilleur exemple. Les bêtabloquants peuvent également faciliter le remplissage diastolique en améliorant la relaxation anormale du myocarde, par exemple chez les patients présentant une insuffisance diastolique due à une hypertrophie ventriculaire gauche sévère. Il s’agit généralement de patients présentant une hypertension sévère, ancienne et mal contrôlée.
Essais cliniques dans l’insuffisance cardiaque systolique (tableau 1)
Les patients présentant principalement une insuffisance cardiaque systolique avec une fraction d’éjection basse peuvent se détériorer lorsqu’on leur donne un bêtabloquant. Paradoxalement, c’est ce même groupe de patients qui présentait des bénéfices sans équivoque à long terme dans les essais récents (voir encadré).
Essais sur le carvédilol
Dans la méta-analyse du bêtablocage1, il y avait huit essais sur le carvédilol, avec un total de 1657 patients. Le carvédilol a semblé réduire la mortalité totale de 49 %. Cependant, un seul des huit essais individuels sur le carvédilol a produit une réduction statistiquement significative de la mortalité totale. Cet essai influence considérablement l’estimation globale du bénéfice thérapeutique du carvédilol. L’essai ANZ est le plus important des essais sur le carvédilol (415 patients). Bien qu’il ait trouvé une réduction de 27 % de la mortalité totale et une réduction de 30 % des hospitalisations, aucun de ces résultats n’est statistiquement significatif. Aucun des essais sur le carvédilol n’avait une puissance suffisante pour détecter une différence significative dans ces paramètres.
Ce sont les données regroupées d’un certain nombre d’essais relativement petits sur le carvédilol qui ont convaincu la Therapeutic Goods Administration d’approuver le carvédilol pour l’insuffisance cardiaque systolique en 1998. Le carvédilol nécessite une prescription d’autorité dans le cadre du Pharmaceutical Benefits Scheme.
CIBIS-II
CIBIS signifie Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study.2 Le bisoprolol est un bêta-1 bloqueur sélectif non disponible en Australie. Au total, 2647 patients, pour la plupart en insuffisance cardiaque de classe III, ont vu le bisoprolol ou un placebo ajouté à leur traitement optimal. (La plupart des patients prenaient un diurétique de l’anse et un inhibiteur de l’ECA à des doses raisonnables, et 50 % prenaient de la digoxine). L’essai a été arrêté prématurément en raison d’une réduction statistiquement significative et sans équivoque de la mortalité totale de 34 %. Il y avait également des réductions significatives de la mort subite (44%) et de l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive (20%).
MERIT-HF
MERIT-HF signifie Metoprolol Randomised Intervention Trial in Heart Failure.3 Le métoprolol est un bêta-1 bloqueur sélectif qui est disponible en Australie depuis de nombreuses années. Cependant, cet essai a utilisé une formulation à libération lente qui n’est pas actuellement disponible en Australie. Un total de 3991 patients, présentant principalement une insuffisance cardiaque de classe III, ont été randomisés pour recevoir soit un placebo, soit du métoprolol, ajouté au traitement conventionnel optimal composé d’un diurétique de l’anse et d’un inhibiteur de l’ECA. L’essai a été arrêté prématurément en raison d’une réduction statistiquement significative et sans équivoque de la mortalité totale de 34 %. Il y avait également une réduction significative de la mort subite (41%).
COPERNICUS
Ceci signifie Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial. Cet essai a comparé le carvédilol au placebo chez 2289 patients souffrant d’insuffisance cardiaque sévère de classe III/IV et d’une fraction d’éjection inférieure à 25%. Le carvédilol ou le placebo était ajouté au traitement conventionnel optimal de l’insuffisance cardiaque. L’essai a été arrêté prématurément en raison d’un effet bénéfique du carvédilol sur le critère d’évaluation primaire de la mortalité toutes causes confondues. Les résultats ont été présentés lors d’une réunion internationale, mais n’ont pas encore été publiés. Le carvédilol a été associé à une réduction de 35% de la mortalité totale.
Dans l’étude COPERNICUS, la mortalité annuelle dans le groupe placebo (18,6%) était plus élevée que dans les études MERIT (11,0%) ou CIBIS (13,2%). Ceci reflète un groupe de patients généralement plus malades dans COPERNICUS, avec une insuffisance cardiaque plus sévère. Par conséquent, la même réduction du risque relatif s’est traduite par un bénéfice absolu plus important en termes de mortalité et un nombre plus faible de patients à traiter. Cependant, la réduction du risque relatif était similaire entre les trois études.
Problèmes non résolus
Sévérité de l’insuffisance cardiaque
Les essais CIBIS et MERIT ont tous deux recruté principalement des patients présentant une insuffisance cardiaque de classe III. Le nombre de patients présentant une insuffisance cardiaque de classe IV plus sévère était faible (17% et 3% respectivement) et le bénéfice du traitement n’était pas statistiquement significatif dans ce sous-groupe. Néanmoins, en moyenne, l’ampleur du bénéfice n’était pas différente chez les patients présentant une insuffisance cardiaque plus sévère. L’étude COPERNICUS a recruté un plus grand nombre de patients atteints d’insuffisance cardiaque de classe IV, mais a produit pratiquement la même réduction relative de la mortalité totale. Il faut souligner que les patients souffrant d’une insuffisance cardiaque très sévère constituent un groupe beaucoup plus difficile dans lequel il est difficile de commencer les bêta-bloquants en raison du risque d’exacerber leur insuffisance cardiaque déjà sévère.
Co-médication
Digoxine
Approximativement 50% des patients des études CIBIS et MERIT prenaient de la digoxine. La randomisation n’a pas été effectuée en ce qui concerne la digoxine, mais il n’y avait pas de différence entre le bénéfice thérapeutique du bêta-blocage chez ceux qui prenaient de la digoxine et ceux qui n’en prenaient pas. Étant donné que la digoxine ne présente aucun avantage en termes de mortalité4, il semble logique de recommander l’ajout d’un bêtabloquant au traitement optimal des patients en rythme sinusal avant l’introduction de la digoxine. Cependant, cette recommandation ne repose sur aucune donnée définitive.
Spironolactone
Dans l’essai RALES5 récemment publié, on a constaté une réduction hautement significative de 30 % de la mortalité totale lorsqu’une faible dose de spironolactone (25 mg par jour) a été ajoutée au traitement conventionnel chez des patients présentant une insuffisance cardiaque très sévère. Seuls 10 % des patients prenaient des bêtabloquants. Les patients de cette étude présentaient une insuffisance cardiaque beaucoup plus grave que dans la plupart des études sur les bêtabloquants. Suite à cet essai, de nombreux médecins incluent désormais la spironolactone à faible dose dans le traitement conventionnel optimal des patients atteints d’insuffisance cardiaque très sévère avant d’introduire un bêta-bloquant.
Antiarythmiques
Il n’existe pas de consensus sur le rôle des antiarythmiques conventionnels dans l’insuffisance cardiaque sévère. Ce qui est clair, c’est que les essais sur les bêtabloquants ont montré une nette réduction du risque très important de mort subite. On suppose que c’est parce qu’ils préviennent les tachyarythmies ventriculaires. Il semble logique de recommander qu’en l’absence de tachycardie ventriculaire soutenue documentée, les bêtabloquants soient utilisés avant d’envisager un traitement médicamenteux antiarythmique.
Recommandations
Un bêtabloquant doit être envisagé pour tous les patients atteints d’insuffisance cardiaque systolique qui sont stables sur des doses optimales d’un diurétique et d’un inhibiteur de l’ECA. Si les patients ne sont pas stables sous traitement optimal, alors la digoxine et peut-être la spironolactone devraient être ajoutées avant un bêtabloquant.
Quel bêtabloquant utiliser ?
Le carvédilol et les bêtabloquants standards semblent tous deux efficaces. De multiples essais sont actuellement en cours sur le carvédilol dans différents groupes de patients souffrant d’insuffisance cardiaque. Les résultats devraient nous indiquer si le carvédilol est plus efficace que les bêta-1-bloquants standard. Le carvédilol présente l’avantage d’une formulation à plus faible dose pour commencer le traitement. Cependant, le carvédilol est également beaucoup plus cher que les bêtabloquants standard (jusqu’à 10 fois le coût de la forme standard du métoprolol).
Quelle dose pour commencer le traitement ?
L’instauration d’un bêtabloquant peut aggraver l’insuffisance cardiaque, c’est pourquoi de faibles doses sont utilisées. Pour la plupart des patients, vous pouvez commencer prudemment avec le carvédilol 3,125 mg deux fois par jour ou le métoprolol 12,5 mg deux fois par jour. Les patients souffrant d’une insuffisance cardiaque très sévère devraient probablement commencer par une dose matinale seulement.
A quelle vitesse la dose peut-elle être augmentée ?
La dose peut être doublée toutes les 2 à 4 semaines à condition que le patient soit stable. Si l’insuffisance cardiaque s’est détériorée, les doses de diurétique, d’inhibiteur de l’ECA ou de digoxine doivent d’abord être ajustées avant toute nouvelle augmentation du bêta-bloquant. Il peut être nécessaire de réduire la dose de bêta-bloquant, notamment en cas de bradycardie excessive ou d’aggravation de la conduction cardiaque.
Quelle est la dose cible ?
Pour le carvédilol, la dose cible est de 25 mg deux fois par jour. Pour le métoprolol, elle est de 100 mg deux fois par jour. De nombreux patients n’atteindront pas ces doses. Des bénéfices substantiels sont presque certainement obtenus avec des doses inférieures à ces cibles.
Qu’en est-il des patients qui prennent déjà un bêtabloquant ?
Certains patients qui ont pris des bêtabloquants à long terme pour d’autres indications telles que l’angine ou l’hypertension vont développer une insuffisance cardiaque. Le clinicien doit d’abord déterminer pourquoi le patient a développé une insuffisance cardiaque (par exemple, nouvelle fibrillation auriculaire, infarctus du myocarde silencieux). La cause sous-jacente et l’insuffisance cardiaque doivent être traitées de manière appropriée. Chez de nombreux patients, le degré d’insuffisance cardiaque peut ne pas être trop sévère et le bêtabloquant pourra être poursuivi. Chez d’autres patients, il peut être nécessaire de réduire la dose ou même de retirer complètement le bêta-bloquant jusqu’à ce que l’insuffisance cardiaque soit contrôlée. Une fois cet objectif atteint, le bêtabloquant devra être réintroduit avec précaution.
Qui doit prendre en charge le patient ?
Ces patients sont extrêmement fragiles et difficiles à traiter. Certains patients se détériorent nettement après avoir commencé un bêta-bloquant et peuvent même nécessiter des soins intensifs ou coronariens avec un soutien par bêta-agoniste intraveineux. En Australie, le carvédilol ne peut être commencé que chez les patients hospitalisés. Les médecins généralistes devraient toujours envisager d’impliquer un médecin ou un cardiologue avant de commencer ou de modifier un traitement par bêtabloquant.