Betasalpaajat sydämen vajaatoiminnassa

Introduction

Traditionaalisen opetuksen mukaan beetasalpaajia tulisi välttää sydämen vajaatoimintapotilailla. Perusteluna oli, että sympaattinen hermosto oli yliaktiivinen ja tarjosi ratkaisevan tärkeän kompensaatiotason sydämen vajaatoiminnalle. Tämän poistaminen beetasalpaajan avulla saattaisi johtaa sydämen vajaatoiminnan puhkeamiseen tai pahenemiseen.

Uudemmat tutkimukset ovat vakavasti kyseenalaistaneet tämän perinteisen käsityksen. Riskit ovat edelleen olemassa, mutta niitä on nyt punnittava suhteessa beetasalpauksen suuriin pitkän aikavälin hyötyihin kroonisessa systolisessa sydämen vajaatoiminnassa (ks. laatikko).

Beetasalpaajat systolisessa sydämen vajaatoiminnassa Potilailla, joilla on ensisijaisesti vaikea systolinen sydämen vajaatoiminta (pieni ejektiofraktio), beetasalpaajilla on seuraavat pitkän aikavälin hyödyt, joita on tasapainotettava lyhyen aikavälin riskejä vastaan.
Pitkän aikavälin hyödyt – eloonjäämisajan paraneminen – sydämen vajaatoiminnan parempi hallinta – sairaalahoidon tarpeen väheneminen – elämänlaadun paraneminen – vasemman kammion ejektiofraktion paraneminen	Lyhytaikais-…pitkäaikaisriskit – sydämen vajaatoiminnan paheneminen – rytmihäiriöt – pitkittynyt kammionsisäinen johtuminen – hypotensio – munuaistoiminnan heikkeneminen

Historia

Skandinaavit ovat edistäneet beetasalpaajien käyttöä systolisessa sydämen vajaatoiminnassa jo puolivälistä lähtien.1970s. Useat suhteellisen pienet tutkimukset osoittivat hyötyjä lähinnä potilailla, joilla oli ei-iskeeminen dilatoiva kardiomyopatia. Vuonna 1985 tehdyssä MDC-tutkimuksessa Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (Metoprololi dilatoivassa kardiomyopatiassa) ei pystytty osoittamaan haittoja eikä hyötyjä.

Vuonna 1998 tehtiin meta-analyysi 18:sta kaksoissokkokontrolloidusta plasebokontrolloidusta tutkimuksesta, jotka koskivat beetasalpaajien käyttöä kroonisessa systolisessa sydämen vajaatoiminnassa (ks. taulukko 1).1 Kroonisen beetasalpaajahoidon aiheuttama kokonaiskuolleisuuden vähenemä kokonaisuutena laskettuna oli 32 %, äkkikuolemien vähenemä 41 % ja sairaalahoitojaksojen väheneminen 37 %.

Taulukko 1 Yhteenveto beetasalpaajatutkimuksista kroonisessa systolisessa sydämen vajaatoiminnassa
Trial	Meta-analyysi 18:sta ennen vuotta 1998 tehdystä tutkimuksesta1	Karvediloli meta-analyysi	CIBIS-II 19992	MERIT-HF 19993	COPERNICUS 2000*
Potilaiden määrä	3023	1657	2647	3991	2289
Kuolleisuus†			III/IV	II/III	II/IV	III/IV
Placebo-kuolleisuus	156/1305 (11.9%)	62/665 (9.3%)	228/1320 (17.3%)	217/2001 (11.0%)	NA/1133 (18.6%)
Betasalpaajakuolleisuus	130/1718 (7.5 %)	47/992 (4.7 %)	156/1327 (11.8 %)	145/1990 (7.2 %)	NA/1156 (11.4 %)
Suhteellisen riskin väheneminen: kokonaiskuolleisuus	32%	49%	34%	34%	35%
Tarvittava määrä. hoitoon†††			23	26	14
Suhteellisen riskin väheneminen: sudden death	41%		44%	41%	NA
Reduction in relative risk: hospitalisaatio	37%	40%	20%
* Ei vielä julkaistu, tiedot alustavia ja epätäydellisiä † New York Heart Associationin funktionaalinen luokka †† Niiden potilaiden lukumäärä, joita on hoidettava beetasalpaajalla vuoden ajan yhden kuolemantapauksen estämiseksi NA = ei saatavilla

Vaikutusmekanismi

Betasalpaajien hyöty riippuu lähes varmasti beeta-1-reseptoreiden salpauksesta. Tämä vaikutus on sopusoinnussa sen laajan aineiston kanssa, joka dokumentoi korkeat plasman katekoliamiinipitoisuudet vaikeassa sydämen vajaatoiminnassa, ja kehittyneempien tutkimusten kanssa, jotka osoittavat sydämen sympaattisen aktiivisuuden ja katekoliamiinien vapautumisen lisääntyneen. Mahdollisia mekanismeja, joilla beetareseptorisalpaajat parantavat eloonjäämistä, ovat:

– antiarytminen vaikutus

– anti-iskeeminen vaikutus

– katekoliamiinitoksisuuden lieventyminen

– sydämen remodellingin väheneminen.

Metoprololi ja bisoprololi ovat kumpikin sydänselektiivisiä beetasalpaajia, jotka vaikuttavat ensisijaisesti beeta-1-reseptoreihin. Karvediloli sen sijaan on epäselektiivinen beetasalpaaja, jolla on lisäksi alfareseptoreita estäviä ja antioksidanttisia ominaisuuksia. CIBIS2- ja MERIT3-tutkimuksissa havaittujen yksiselitteisten hoitohyötyjen perusteella pääasiallinen mekanismi, jolla nämä lääkkeet parantavat sydämen vajaatoiminnan hoitotuloksia, on todennäköisesti niiden beeta-1-reseptoreita salpaava vaikutus. Emme tiedä, ovatko karvedilolin lisäominaisuudet tärkeitä ja tuottaako karvediloli itse asiassa suurempaa hyötyä kuin tavanomaiset beetasalpaajat, ennen kuin nykyisten vertailujen tulokset raportoidaan.

Muut indikaatiot kuin systolinen sydämen vajaatoiminta

On kaksi muuta sydämen vajaatoiminnan tyyppiä, joissa beetasalpaajien käytöstä on selvää hyötyä ja vain vähän riskejä.

Eteisvärinä

Joidenkin potilaiden kohdalla eteisvärinä, johon liittyy nopea kammiovaste, on merkittävä tekijä, joka pahentaa heidän sydämen vajaatoimintansa vakavuutta. Tässä tilanteessa pelkkä kammiovasteen hallinta voi johtaa sydämen vajaatoiminnan merkittävään paranemiseen. Digoksiini on yleensä tehokas tässä tilanteessa. Beetasalpaajat ovat myös tehokkaita kammiovasteen hidastamisessa, ja ne harvoin pahentavat tilannetta edellyttäen, että kammion systolinen toiminta säilyy kohtuullisen hyvin.

Diastolinen sydämen vajaatoiminta

Mahdollisesti jopa kolmasosalla sydämen vajaatoimintapotilaista on normaali kammion systolinen toiminta. Näillä potilailla ensisijainen sydämen poikkeavuus, joka johtaa sydämen vajaatoimintaan, on kammioiden täyttymisen poikkeavuus. Heillä on niin sanottu diastolinen sydämen vajaatoiminta. Tässä tilanteessa myös beetasalpaajilla voidaan saada aikaan parannusta ilman, että potilaan tilan heikkenemisen riski on suuri. Lääkkeet hidastavat sydämen lyöntitiheyttä ja mahdollistavat pidemmän ajan diastoliselle täyttymiselle, erityisesti jos esiintyy myös eteisvärinää. Paras esimerkki ovat potilaat, joilla on mitraalistenoosi. Beetasalpaajat voivat myös helpottaa diastolista täyttymistä parantamalla sydänlihaksen epänormaalia relaksaatiota, esimerkiksi potilailla, joilla on vaikeasta vasemman kammion hypertrofiasta johtuva diastolinen vajaatoiminta. Tämä koskee yleensä potilaita, joilla on vaikea, pitkäaikainen ja huonosti hallittu verenpainetauti.

Systolisen sydämen vajaatoiminnan kliiniset tutkimukset (taulukko 1)

Potilaat, joilla on ensisijaisesti systolinen sydämen vajaatoiminta, jonka ejektiofraktio on pieni, voivat huonontua, kun heille annetaan beetasalpaajaa. Paradoksaalista kyllä, juuri tällä potilasryhmällä oli viimeaikaisissa tutkimuksissa yksiselitteisiä pitkäaikaishyötyjä (ks. laatikko).

Karvedilolitutkimukset

Betasalpaajahoidon meta-analyysissä1 oli kahdeksan karvedilolitutkimusta, joissa oli yhteensä 1657 potilasta. Karvediloli näytti vähentävän kokonaiskuolleisuutta 49 %. Kuitenkin vain yksi kahdeksasta yksittäisestä karvedilolitutkimuksesta vähensi kokonaiskuolleisuutta tilastollisesti merkitsevästi. Tämä tutkimus vaikuttaa merkittävästi kokonaisarvioon karvedilolin hoitohyödystä. ANZ-tutkimus oli karvedilolitutkimuksista suurin (415 potilasta). Vaikka siinä todettiin 27 prosentin vähennys kokonaiskuolleisuudessa ja 30 prosentin vähennys sairaalahoitojaksoissa, kumpikaan tulos ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Yhdessäkään karvedilolitutkimuksessa ei ollut riittävää tehoa, jotta merkittävää eroa näissä päätetapahtumissa olisi voitu havaita.

Karvedilolia koskevien useiden suhteellisen pienten tutkimusten yhdistetyt tiedot saivat Therapeutic Goods Administrationin hyväksymään karvedilolin systolisen sydämen vajaatoiminnan hoitoon vuonna 1998. Karvediloli vaatii viranomaisreseptin Pharmaceutical Benefits Scheme -järjestelmässä.

CIBIS-II

CIBIS on lyhenne sanoista Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (Sydämen vajaatoimintaa koskeva bisoprololitutkimus).2 Bisoprololi on beeta-1-selektiivinen salpaaja, jota ei ole saatavilla Australiassa. Yhteensä 2647 potilaalle, joista suurin osa oli luokan III sydämen vajaatoimintaa, lisättiin optimaaliseen hoitoon joko bisoprololia tai lumelääkettä. (Useimmat potilaat käyttivät loop-diureettia ja ACE:n estäjää kohtuullisina annoksina, ja 50 prosenttia käytti digoksiinia). Tutkimus lopetettiin ennenaikaisesti, koska kokonaiskuolleisuus väheni yksiselitteisesti tilastollisesti merkitsevästi 34 prosenttia. Myös äkkikuolemat (44 %) ja sairaalahoitoon joutuminen sydämen vajaatoiminnan vuoksi (20 %) vähenivät merkittävästi.

MERIT-HF

MERIT-HF on lyhenne sanoista Metoprolol Randomised Intervention Trial in Heart Failure (Metoprololin satunnaistettu interventiotutkimus sydämen vajaatoiminnan hoidossa).3 Metoprololi on beeta-1-selektiivinen salpaaja, joka on ollut Australiassa saatavana jo useita vuosia. Tässä tutkimuksessa käytettiin kuitenkin hitaasti vapautuvaa valmistetta, jota ei tällä hetkellä ole saatavilla Australiassa. Yhteensä 3991 potilasta, joilla oli pääasiassa luokan III sydämen vajaatoiminta, satunnaistettiin saamaan joko lumelääkettä tai metoprololia, joka lisättiin optimaaliseen tavanomaiseen hoitoon, johon kuului loopdiureetti ja ACE:n estäjä. Tutkimus lopetettiin ennenaikaisesti, koska kokonaiskuolleisuus väheni tilastollisesti merkitsevästi 34 prosenttia. Myös äkkikuolemien määrä väheni merkittävästi (41 %).

COPERNICUS

Tämä tarkoittaa Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial. Tässä tutkimuksessa verrattiin karvedilolia lumelääkkeeseen 2289 potilaalla, joilla oli vaikea luokan III/IV sydämen vajaatoiminta ja ejektiofraktio alle 25 %. Karvediloli tai lumelääke lisättiin sydämen vajaatoiminnan optimaaliseen tavanomaiseen hoitoon. Tutkimus lopetettiin ennenaikaisesti, koska karvediloli vaikutti suotuisasti ensisijaiseen päätetapahtumaan eli kaikkien syiden aiheuttamaan kuolleisuuteen. Tulokset on esitetty kansainvälisessä kokouksessa, mutta niitä ei ole vielä julkaistu. Karvediloli vähensi kokonaiskuolleisuutta 35 prosenttia.

COPERNICUS-tutkimuksessa vuosittainen kuolleisuus lumelääkeryhmässä (18,6 %) oli suurempi kuin MERIT- (11,0 %) tai CIBIS-tutkimuksessa (13,2 %). Tämä kuvastaa COPERNICUS-tutkimuksen yleisesti sairaampaa potilasryhmää, jolla oli vaikeampi sydämen vajaatoiminta. Tämän seurauksena sama suhteellisen riskin pieneneminen on johtanut suurempaan absoluuttiseen kuolleisuushyötyyn ja pienempään hoitoon tarvittavaan määrään. Suhteellisen riskin väheneminen oli kuitenkin samankaltainen kaikissa kolmessa tutkimuksessa.

Ratkaisemattomat kysymykset

Sydämen vajaatoiminnan vaikeusaste

Kumpaankin CIBIS- ja MERIT-tutkimukseen osallistui pääasiassa potilaita, joilla oli luokan III sydämen vajaatoiminta. Vaikeampaa luokan IV sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden määrä oli pieni (17 % ja 3 %), eikä hoitohyöty ollut tilastollisesti merkitsevä tässä alaryhmässä. Hyödyn suuruus ei kuitenkaan keskimäärin eronnut toisistaan potilailla, joilla oli vaikeampi vajaatoiminta. COPERNICUS-tutkimukseen osallistui enemmän potilaita, joilla oli luokan IV sydämen vajaatoiminta, mutta kokonaiskuolleisuuden suhteellinen väheneminen oli lähes sama. On korostettava, että erittäin vaikeaa sydämen vajaatoimintaa sairastavat potilaat ovat paljon vaikeampi ryhmä aloittaa beetasalpaajien käyttö, koska vaarana on jo ennestään vaikean sydämen vajaatoiminnan paheneminen.

Toislääkitys

Digoksiini

Potilaista noin 50 % sekä CIBIS- että MERIT-tutkimuksissa käytti digoksiinia. Satunnaistamista ei tehty digoksiinin suhteen, mutta beetasalpauksesta saatavan hoitohyödyn välillä ei ollut eroa digoksiinia käyttävien ja sitä käyttämättömien potilaiden välillä. Koska digoksiinista ei ole hyötyä kuolleisuuteen4 , vaikuttaa loogiselta suositella, että sinusrytmissä oleville potilaille olisi lisättävä beetasalpaaja optimaaliseen hoitoon ennen digoksiinin käyttöönottoa. Tämä suositus ei kuitenkaan perustu mihinkään lopullisiin tietoihin.

Spironolaktoni

Hiljattain julkaistussa RALES-tutkimuksessa5 kokonaiskuolleisuus väheni erittäin merkittävästi 30 prosenttia, kun tavanomaiseen hoitoon lisättiin pieni annos spironolaktonia (25 mg vuorokaudessa) potilailla, joilla oli hyvin vaikea sydämen vajaatoiminta. Vain 10 prosenttia potilaista käytti beetasalpaajia. Tässä tutkimuksessa potilailla oli paljon vaikeampi sydämen vajaatoiminta kuin useimmissa beetasalpaajatutkimuksissa. Tämän tutkimuksen tuloksena monet lääkärit sisällyttävät nyt pienen annoksen spironolaktonia osaksi optimaalista tavanomaista hoitoa potilailla, joilla on hyvin vaikea sydämen vajaatoiminta, ennen kuin he ottavat käyttöön beetasalpaajan.

Rytmihäiriölääkkeet

Konventionaalisten rytmihäiriölääkkeiden roolista vaikeassa sydämen vajaatoiminnassa ei ole yksimielisyyttä. Selvää on, että beetasalpaajatutkimukset ovat osoittaneet äkkikuoleman erittäin merkittävän riskin vähentyneen selvästi. Tämän oletetaan johtuvan siitä, että ne ehkäisevät kammiotakyarytmioita. Vaikuttaa loogiselta suositella, että ilman dokumentoitua pysyvää kammiotakykardiaa olisi käytettävä beetasalpaajia ennen kuin harkitaan rytmihäiriölääkehoitoa.

Suositukset

Beetasalpaajaa olisi harkittava kaikille potilaille, joilla on systolinen sydämen vajaatoiminta ja jotka ovat vakaita optimaalisilla diureetti- ja ACE:n estäjäannoksilla. Jos potilaat eivät ole vakaita optimaalisella hoidolla, digoksiinia ja ehkä spironolaktonia on lisättävä ennen beetasalpaajaa.

Mitä beetasalpaajaa tulisi käyttää?

Sekä karvediloli että tavanomaiset beeta-1-salpaajat näyttävät olevan tehokkaita. Parhaillaan on käynnissä useita karvedilolia koskevia tutkimuksia eri sydämen vajaatoimintapotilasryhmissä. Tulosten pitäisi kertoa, onko karvediloli tehokkaampi kuin tavalliset beeta-1-salpaajat. Karvedilolin etuna on, että se on pienempi annosvalmiste hoidon aloittamista varten. Karvediloli on kuitenkin myös paljon kalliimpi kuin tavanomaiset beetasalpaajat (jopa 10 kertaa kalliimpi kuin metoprololin vakiomuoto).

Millä annoksella hoito aloitetaan?

Betasalpaajan aloittaminen voi pahentaa sydämen vajaatoimintaa, joten käytetään pieniä annoksia. Useimmille potilaille voidaan varovasti aloittaa karvediloli 3,125 mg kahdesti vuorokaudessa tai metoprololi 12,5 mg kahdesti vuorokaudessa. Potilaiden, joilla on hyvin vaikea sydämen vajaatoiminta, tulisi todennäköisesti aloittaa vain aamuannoksella.

Miten nopeasti annosta voidaan suurentaa?

Annos voidaan kaksinkertaistaa 2-4 viikon välein edellyttäen, että potilaan tila on vakaa. Jos sydämen vajaatoiminta on pahentunut, diureetin, ACE:n estäjän tai digoksiinin annoksia on säädettävä ensin ennen beetasalpaajan lisäystä. Beetasalpaajan annosta voidaan joutua pienentämään, erityisesti jos esiintyy kohtuutonta bradykardiaa tai sydämen johtumisen heikkenemistä.

Mikä on tavoiteannos?

Karvedilolin osalta tavoiteannos on 25 mg kahdesti vuorokaudessa. Metoprololin osalta se on 100 mg kahdesti vuorokaudessa. Monet potilaat eivät saavuta näitä annoksia. Merkittäviä hyötyjä saavutetaan lähes varmasti annoksilla, jotka ovat näitä tavoitteita pienempiä.

Mitä tapahtuu potilaille, jotka jo käyttävät beetasalpaajaa?

Joskin potilaille, jotka ovat käyttäneet beetasalpaajia pitkäaikaisesti muihin käyttöaiheisiin, kuten angina pectorikseen tai verenpaineeseen, kehittyy sydämen vajaatoiminta. Kliinikon on ensin selvitettävä, miksi potilaalle on kehittynyt sydämen vajaatoiminta (esimerkiksi uusi eteisvärinä, hiljainen sydäninfarkti). Sekä perussyy että sydämen vajaatoiminta on hoidettava asianmukaisesti. Monilla potilailla sydämen vajaatoiminnan aste ei välttämättä ole liian vakava, ja beetasalpaajan käyttöä voidaan jatkaa. Toisilla potilailla voi olla tarpeen joko pienentää annosta tai jopa lopettaa beetasalpaaja kokonaan, kunnes sydämen vajaatoiminta on saatu hallintaan. Kun tämä on saavutettu, beetasalpaaja on otettava varovasti uudelleen käyttöön.

Kenen pitäisi hoitaa potilasta?

Nämä potilaat ovat erittäin hauraita ja vaikeasti hoidettavia. Satunnaiset potilaat heikkenevät huomattavasti beetasalpaajan aloittamisen jälkeen ja saattavat jopa tarvita teho- tai sepelvaltimohoitoa suonensisäisen beeta-agonistituen avulla. Australiassa karvediloli voidaan aloittaa vain sairaalapotilaille. Yleislääkäreiden on aina harkittava lääkärin tai kardiologin mukaan ottamista ennen beetasalpaajahoidon aloittamista tai muuttamista.