Alexander hizo su debut en Filadelfia durante la pretemporada de la Serie de la Ciudad de 1911, lanzando cinco entradas de béisbol sin hits ni carreras contra los Athletics. Hizo su debut oficial en las Grandes Ligas el 15 de abril. Ese año se unió a los Phillies el receptor Bill Killefer, quien se convirtió en el compañero de batería favorito de Alexander, atrapando 250 de sus juegos.
En su año de novato, Alexander lideró la liga con 28 victorias (un récord de novato de hoy en día), 31 juegos completos, 367 entradas lanzadas, y siete blanqueos, mientras terminaba segundo en ponchados y cuarto en ERA. De 1912 a 1921, Alexander lideró la liga en ERA cuatro veces (1915-16, 1919 y 1920), en victorias cinco veces (1914-17, 1920), en entradas seis veces (1912, 1914-17, 1920), en strikeouts seis veces (1912, 1914-1917, 1920), en juegos completos cinco veces (1914-1917, 1920) y en shutouts cinco veces (1915, 1916 , 1917, 1919, 1921). Ganó la Triple Corona de lanzadores de la Liga Nacional en 1915, 1916 y 1920, y a veces se le atribuye una cuarta en 1917. En 1915, fue fundamental para llevar a los Phillies a su primer banderín, lanzando un récord de cinco hits y ganando su única triple corona de las Grandes Ligas. Por el camino, Alexander empezó a tener problemas con el alcohol, una lucha que le acosaría el resto de su vida. En 1915, ganó su primer partido de las Series Mundiales (el partido inaugural de esa serie), para los Phillies. Pasarían 65 años antes de que los Phillies ganaran otro partido de la Serie Mundial.
Después de la temporada de 1917, los Phillies cambiaron a Alexander y al receptor Bill Killefer a los Cubs por el receptor Pickles Dillhoefer, el lanzador Mike Prendergast y 60.000 dólares. El propietario de los Phillies, William Baker, admitió más tarde: «Necesitaba el dinero».
Alexander fue reclutado y, un mes antes de embarcarse, se casó con Amy Marie Arrants el 31 de mayo en una ceremonia celebrada en un juzgado de Manhattan, Kansas (la pareja se divorció en 1929, se volvió a casar en 1931 y se divorció de nuevo en 1941).
Alexander pasó la mayor parte de la temporada de 1918 en Francia como sargento de la 342ª Artillería de Campo. Mientras servía en Francia, estuvo expuesto al gas mostaza alemán y un proyectil explotó cerca de él, causándole una pérdida parcial de la audición y desencadenando la aparición de la epilepsia. A su regreso de la guerra, Alexander sufrió una neurosis de guerra y sufrió ataques epilépticos, lo que agravó su problema con la bebida. Aunque la gente solía malinterpretar sus problemas relacionados con los ataques como si se tratara de una borrachera, Alexander le daba a la botella con especial intensidad como resultado de las lesiones físicas y emocionales infligidas por la guerra, que lo atormentaron durante el resto de su vida.
A pesar de todo, Alexander dio a Chicago varios años de éxito y ganó otra triple corona de lanzamientos en 1920. Cansados de su creciente embriaguez e insubordinación que a menudo estaba directamente relacionada con su epilepsia, los Cubs lo vendieron a los Cardinals a mediados de la temporada de 1926 por el precio de la renuncia. El mánager de los Cubs, Joe McCarthy, supuestamente dijo que incluso con Alexander, los Cubs habían terminado en último lugar la temporada anterior, «…y si vuelven a terminar en último lugar, prefiero que sea sin él».
Los Cardinals ganaron el banderín de la Liga Nacional ese año y se enfrentaron a los Yankees de Nueva York en la Serie Mundial, donde Alexander lanzó victorias completas en los juegos 2 y 6. Según su compañero de equipo Bob O’Farrell en The Glory of Their Times, después de la victoria en el sexto partido, Alexander se emborrachó esa noche y todavía sentía los efectos cuando fue enviado a lanzar al día siguiente en el séptimo partido. Alexander entró en el partido en la séptima entrada después de que al abridor Jesse Haines se le formara una ampolla, con los Cardinals por delante 3-2, las bases llenas y dos fuera. Frente al bateador de los Yankees, Tony Lazzeri, Alexander lo ponchó y luego mantuvo a los Yankees sin anotar durante dos entradas más para preservar la victoria y dar a San Luis el campeonato. El último out del séptimo partido se produjo cuando Babe Ruth intentó robar la segunda base.
Tuvo una última temporada de 20 victorias con los Cardinals en 1927, pero su continuo consumo de alcohol acabó con él. Dejó el béisbol de las grandes ligas tras un breve regreso a los Phillies en 1930.
Los 90 shutouts de Alexander son un récord de la Liga Nacional y sus 373 victorias están empatadas con Christy Mathewson en el primer lugar del libro de récords de la Liga Nacional. También está empatado en el tercer puesto de todos los tiempos en victorias, el décimo en entradas lanzadas (5190), el segundo en shutouts y el octavo en hits permitidos (4868). En el momento de la última victoria de Alexander, en agosto de 1929, los medios de comunicación informaron de que había batido el récord de victorias en la carrera de Mathewson, de 372. En la década de 1940, se descubrió que Mathewson había conseguido una victoria más (21 de mayo de 1912) y su total se elevó oficialmente a 373 y a un empate con Alexander. Alexander registró un porcentaje de victorias de por vida de 0,642, comparado con el 0,665 de Mathewson. Alexander tiene la mayor cantidad de victorias en su carrera de cualquier lanzador que nunca lanzó un no-hitter.
Alexander fue un buen lanzador de campo para su época, cometiendo sólo 25 errores en 1.633 oportunidades totales para un porcentaje de campo de .985 en su carrera. Como bateador, acumuló 378 hits en 1.810 oportunidades para un promedio de bateo de .209 con 11 jonrones, 163 carreras impulsadas, 154 carreras y 77 bases por bolas en una carrera de 20 años.