Abstract
Statine sind dafür bekannt, dass sie Myalgien und manchmal eine leichte Erhöhung der CPK (Kreatinphosphokinase) verursachen. Wir stellen hier einen Fall von nekrotisierender Autoimmunmyopathie vor, die durch Statine ausgelöst wurde. Die Patientin wurde etwa sechs Jahre lang mit Atorvastatin behandelt, bevor bei ihr Myalgien und eine leichte CPK-Erhöhung auftraten, die nach Absetzen der Therapie wieder verschwanden. Da ihr kardiovaskuläres Risiko hoch war und sie eine Hypercholesterinämie hatte, wurde sie drei Monate nach Normalisierung der CPK-Werte erneut mit Pravastatin behandelt. Wenige Monate später zeigte sie erneut schwere Myalgien, Schwäche und erhöhte CPK-Werte. Daher wurde die Medikation abgesetzt, und sie unterzog sich einer umfassenden Untersuchung auf mögliche Ursachen für entzündliche Myopathien, die eine nekrotisierende Autoimmunmyopathie ergab. Unser Fallbericht bietet eine ausgezeichnete Quelle für „Erkennungsmuster“ von muskulären Autoimmunerkrankungen, die leicht als gewöhnliche Nebenwirkung eines Medikaments verwechselt werden können.
1. Einleitung
Statin-assoziierte Myopathie oder Myalgie ist eine bekannte Nebenwirkung von Lipidsenkern. In der Regel klingen die Symptome nach Absetzen des Medikaments ab, und die Patienten können mit einem anderen Statin wieder behandelt werden. In seltenen Fällen klingen die Myalgie-Symptome nach dem Absetzen der Statine jedoch nicht ab. Daher stellen wir einen Fallbericht über eine seltene Autoimmunerkrankung vor, die durch Statine ausgelöst werden kann. Wir zeigen, wie wichtig es ist, die klinischen Manifestationen und Laborveränderungen zu erkennen, die zu einer korrekten Diagnose führen können. Der ultimative pädagogische Wert unseres Fallberichts besteht darin, den Ansatz bei der Behandlung dieser Patienten hervorzuheben und festzustellen, wann und/oder ob es sicherer ist, sie anderen Arten von Statinen auszusetzen.
Die nekrotisierende Autoimmunmyopathie (NAM) unterscheidet sich von anderen entzündlichen Prozessen durch das akute Auftreten einer proximalen Muskelschwäche, die mit sehr hohen (mehr als das 50-fache der oberen Grenze des Normalen) CPK-Werten einhergeht. Daher sind das klinische Bild, die CPK-Werte, das EMG und das MRT der Muskeln wichtige Schritte bei der Beurteilung eines Patienten mit Myalgie. Bleibt jedoch ein Verdacht bestehen, ist nur die Muskelbiopsie der Goldstandard zur Klärung der Diagnose.
2. Fallvorstellung
Eine 67-jährige Afroamerikanerin mit einer Anamnese, die auf einen insulinabhängigen Diabetes mellitus Typ 2, Bluthochdruck, Hypercholesterinämie, eine schwere Arthrose der linken Schulter, eine mittelschwere degenerative Bandscheibenerkrankung der Lendenwirbelsäule, Gicht, eine chronische Nierenerkrankung im Stadium III und eine chronische Bauchspeicheldrüsenentzündung hinwies, wurde in die Rheumatologie überwiesen, da sie seit etwa einem Monat über eine Schwäche in den proximalen Muskeln der oberen Extremitäten klagte. Sie wurde in den letzten 6 Jahren wegen Hypercholesterinämie mit Atorvastatin behandelt. Aus Sorge vor einer Statin-induzierten Myopathie wurde das Atorvastatin einen Monat vor ihrer Konsultation abgesetzt. Etwa zum Zeitpunkt des Absetzens von Atorvastatin beschrieb die Patientin grippeähnliche Symptome (leichtes Fieber, Myalgie, Arthralgie und laufende Nase). Während der Atorvastatin-Therapie lagen die CPK-Ausgangswerte im Bereich von 230 mg/dl, wobei der höchste Wert zum Zeitpunkt des Absetzens der Therapie bei 529 mg/dl lag (Abbildung 1).
Ihre CPK wurde 20 Tage später wiederholt und war auf 720 mg/dl erhöht. Die Patientin wurde innerhalb einer Woche in der rheumatologischen Klinik vorgestellt. Zum Zeitpunkt der Erstuntersuchung klagte die Patientin vor allem über Schmerzen in der rechten Schulter, die in den Nacken, das rechte Handgelenk und die Finger ausstrahlten. Trotz ihrer subjektiven Schwäche betrug die Kraft in den proximalen und distalen Muskeln der oberen Extremitäten 5/5. Sie berichtete gelegentlich über Schluckbeschwerden und Lichtempfindlichkeit, verneinte jedoch jegliche Schwäche der unteren Extremitäten oder Schwierigkeiten, sich von einem Stuhl zu erheben, Hautausschläge, orale/nasale Ulzerationen, das Raynaud-Phänomen oder Kurzatmigkeit.
Die körperliche Untersuchung deutete auf ein Impingement-Syndrom der rechten Schulter hin (deutlich eingeschränkter Bewegungsumfang, positiver Neer- und Hawkins-Test, Anteroflexion 90°, reduzierte Abduktion, Adduktion, Innen- und Außenrotation), und die Untersuchung des rechten Handgelenks ergab eine leichte Schwellung, eingeschränkten Bewegungsumfang und Empfindlichkeit beim Abtasten. Die Untersuchung der linken Schulter und des Handgelenks war unauffällig. Die Untersuchung der Nackenbeuger und -strecker war normal. Die Untersuchung der unteren Extremitäten ergab eine Kraft von 5/5; die Patientin war in der Lage, aus dem Stuhl aufzustehen, ohne sich abstoßen zu müssen.
Routinelaboruntersuchungen ergaben eine normozytäre Anämie, mäßig erhöhte BUN-, CRP- von 2.5 mg/L und CPK-Werte von 720 mg/dl.
Es wurden Röntgenaufnahmen angefertigt, die auf eine schwere degenerative Arthrose der rechten Schulter, Chondrokalzinose des rechten Handgelenks und Knies sowie eine diffuse Osteopenie hinwiesen.
Aufgrund ihrer Gicht- und CKD-Anamnese wurde zunächst die Diagnose einer möglichen kristallinduzierten Arthropathie gestellt.
Die Patientin erhielt eine Steroidinjektion in die rechte Schulter und wurde auf einen kurzen Taper von Prednison eingestellt, woraufhin sich ihre Symptome innerhalb von zwei Wochen vollständig zurückbildeten.
Bei der Nachuntersuchung nach zwei Monaten war sie beschwerdefrei und die CPK-Werte waren normal (145 mg/dl).
Da das kardiovaskuläre Risiko hoch war und sie hohe Cholesterinwerte hatte, wurde beschlossen, die Patientin erneut mit einem Statin zu behandeln. Diesmal wurde sie wieder mit Pravastatin behandelt, nachdem ihre CPK-Werte drei Monate lang normal geblieben waren und sie symptomfrei war.
Nach dreimonatiger Behandlung mit Pravastatin traten bei der Patientin erneut Myalgien in den proximalen Muskeln der oberen, aber auch der unteren Extremitäten auf. Die CPK-Werte stiegen wieder auf 586 mg/dl an, und die Blutsenkungsgeschwindigkeit (ESR) betrug 51 mm/Stunde (Abbildung 2). Pravastatin wurde abgesetzt.
Ein Myositis-Panel wurde erstellt und war für alle Antikörper negativ (Tabelle 1). Anti-HMG-CoA-Reduktase-Antikörper wurden nicht getestet, weil der Patient die Kosten für den Test nicht aufbringen konnte.
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Daraufhin wurde ein EMG durchgeführt, das eine periphere sensorische Neuropathie, aber keine Anzeichen einer Myopathie ergab. Eine MRT des rechten Oberarmknochens wurde durchgeführt und zeigte einen kleinen Schleimbeutelerguss, eine schwere Arthrose, einen Riss der Rotatorenmanschette, einen schweren Knorpelverlust, eine schwere Tendinose der Subscapularissehne und einen Riss der Supraspinatussehne in voller Dicke, aber kein Muskelödem. Die Patientin wurde in die Neurologie überwiesen, um eine Muskelschwäche festzustellen.
Da ihr Krankheitsbild nicht mit einer neurologischen Erkrankung vereinbar war und ihre CPK weiter auf 1400 mg/dl anstieg, entschieden wir uns für eine Muskelbiopsie. Der Pathologiebericht ergab eine entzündliche nekrotisierende Myopathie (intrafaskuläre Entzündung mit Muskelschwund, die Entzündung ist überwiegend intrafaskulär mit aktiv nekrotischen Muskelfasern) (Abbildungen 3 und 4).
3. Behandlung
Prednison 1 mg/kg/Tag wurde mit minimaler Verbesserung ihrer Symptome eingeleitet; die CPK-Werte begannen jedoch zu sinken, normalisierten sich aber nach einem Monat unter dieser Therapie nicht. Methotrexat wurde als steroidsparendes Mittel hinzugefügt und im Laufe der nächsten 2 Monate schrittweise auf 20 mg/Woche erhöht. Das Prednison konnte aufgrund der anhaltenden schweren Myalgie in den oberen und unteren Extremitäten sowie der erhöhten CPK-Werte (960 IU/L) nicht abgesetzt werden. Es wurde eine intravenöse Immunglobulintherapie (IVIG) eingeleitet (Dosis: 1 Gramm an zwei aufeinanderfolgenden Tagen). Einen Monat nach der ersten IVIG-Infusion normalisierten sich die CPK-Werte und der Patient erfuhr eine deutliche klinische Verbesserung. Die Therapie mit Prednison, Methotrexat und IVIG wird fortgesetzt.
4. Diskussion
Die Bestimmung der Serum-Kreatinkinase (CPK) ist ein wichtiger Schritt bei der Beurteilung eines Patienten, der über Myalgie oder Schwäche klagt. Die CPK-Werte variieren je nach Rasse, Geschlecht, Alter und Muskelmasse. Höhere Werte wurden bei Männern und Afroamerikanern festgestellt. Eine Studie des National Health and Nutrition Examination Survey, die von der CDC unterstützt wird, legt nahe, dass die rassischen Unterschiede nicht durch die Muskelmasse, sondern durch eine unterschiedliche Produktion oder Ausscheidung von CPK erklärt werden. Die höheren mittleren CPK-Werte bei afroamerikanischen Männern betragen 135 U/L gegenüber 73 U/L bei afroamerikanischen Frauen, 64 U/L bei weißen Männern gegenüber 42 U/L bei weißen Frauen und 69 U/L bei hispanischen Männern gegenüber 48 U/L bei hispanischen Frauen. Da unsere Patientin Afroamerikanerin war, bestand daher ein hohes Risiko, dass ihre CPK-Werte höher als der Medianwert waren.
Zu den Hinweisen, die uns zur Ursache der mit erhöhter CPK verbundenen Myalgie führen können, gehört eine sorgfältige Überprüfung der Medikamente, die die Patienten einnehmen, insbesondere lipidsenkende Medikamente wie Statine. Lipidsenker wirken durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und reduzieren so die Cholesterinbiosynthese. In der Regel werden Statine gut vertragen, und bei weniger als 0,5 % der Patienten kommt es zu einer klinisch signifikanten Myonekrose, die sich durch Schwäche und erhöhte CPK-Werte äußert. Die Statin-assoziierte Muskeltoxizität umfasst ein breites Spektrum von Erscheinungsformen, das von einfacher Myalgie (nur durch Muskelschmerzen gekennzeichnet) bis hin zu Myopathie oder Myositis (die auch mit erhöhten CPK-Werten von mehr als dem 10-fachen des oberen Normwerts einhergehen) reicht. Leichte Muskelsymptome wie Myalgie treten bei etwa gleich vielen Patienten auf, die mit Statinen und Placebo behandelt werden. In all diesen Fällen klingen die Symptome ab, nachdem die Statine abgesetzt wurden.
In unserem Fall lautete die ursprüngliche Diagnose Statin-induzierte Myopathie, so dass wir die Statine absetzten, was zu einer Verbesserung der Symptome und einer Normalisierung der CPK führte. Da die Patientin jedoch eine lipidsenkende Medikation benötigte, wurde beschlossen, ihr ein hydrophiles Statin wie Pravastatin zu verabreichen. Die Empfindlichkeit gegenüber einem Statin im Vergleich zu einem anderen hängt von seinen lipophilen, wie Atorvastatin, oder hydrophilen Eigenschaften ab. Lipophile Statine sind toxischer als hydrophile Statine (Rosuvastatin und Pravastatin). Dies erklärt sich aus der Fähigkeit der hydrophilen Statine, aktiv in den Hepatozyten transportiert zu werden, indem sie das organische anionische Transportpolypeptid 1B1 exprimieren, das die hepatische Aufnahme reguliert. Somit diffundieren lipophile Statine in Zellen, die nicht zu den Hepatozyten gehören, wie z. B. Myozyten. Außerdem gehört Pravastatin zu den Statinen, die nicht durch CYP3A4 metabolisiert werden. Diese Mechanismen erklären die Statin-induzierte Myopathie.
In unserem Fall verschlimmerte sich die Myalgie, nachdem die Patientin erneut einem „sichereren“ Statin ausgesetzt worden war, und die CPK-Werte wurden als sehr hoch eingestuft. Daher bestand der Verdacht auf eine entzündliche Myopathie, und es wurde eine genauere Untersuchung durchgeführt.
Die Unterscheidung zwischen den fünf Arten von entzündlichen Myopathien erfordert ein schrittweises Vorgehen, das die Überprüfung der CPK-Werte, die Durchführung eines EMG, gefolgt von einer MRT und schließlich die Durchführung einer Muskelbiopsie umfasst.
Im Gegensatz zur Myalgie oder Myopathie ist die autoimmune nekrotisierende Myopathie (NAM) eine sehr seltene Erkrankung, die nicht immer mit der Einnahme von Statinen in Verbindung gebracht wird und 19 % aller entzündlichen Myopathien ausmacht. Statin-assoziierte NAM kann auch mit Dysphagie, Arthralgien oder Raynaud-Phänomenen einhergehen. Neben den Cholesterinsenkern gibt es mehrere andere Ursachen für NAM, wie paraneoplastische Syndrome (die häufigsten Krebsarten sind Lungen-, Nieren-, Brust- und Eierstockkrebs), Bindegewebserkrankungen und HIV-Infektionen.
Das EMG bei NAM ist nur durch aktive myopathische Einheiten gekennzeichnet, und die Muskelbiopsie zeigt das Vorhandensein von nekrotischen Fasern, regenerierenden Fasern ohne signifikante Entzündungszellen und eine diffuse oder fokale Hochregulierung der MHC-Klasse-I-Expression. Die Bestimmung von Autoantikörpern kann ebenfalls hilfreich sein, aber Anti-HMG-CoA-Reduktase-Antikörper sind nicht empfindlich und können bei Patienten vorhanden sein, die keine Statine erhalten haben.
Eine wichtige Rolle bei der Diagnose von NAM spielt die Identifizierung von Anti-Signalerkennungspartikel-Autoantikörpern (SRP) und 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA-Reduktase (HMGCR)-Autoantikörpern. Diese Antikörper wurden bei 60 % der mit NAM diagnostizierten Patienten nachgewiesen. In einer Studie von Allenbach et al. wurde eine schwerere Erkrankung bei Anti-SRP-positiven Patienten im Vergleich zu Anti-HMGCR-positiven Patienten festgestellt. Jüngste Berichte werfen jedoch die Frage auf, ob diese Antikörper möglicherweise eher eine schützende als eine krankmachende Funktion haben könnten. SRP und HMGCR sind an der Proteinsynthese beteiligt, was einen Regenerationsprozess der Myofasern und nicht deren Zerstörung erklären könnte. So oder so können diese Antikörper für die Diagnose von NAM nützlich sein, sind aber nicht die Grundlage für die Diagnose.
Wir konnten bei unserer Patientin nur die Myositis-Antikörper bestimmen, da sie sich die Kosten für einen Anti-HMG-CoA-Reduktase-Antikörpertest nicht leisten konnte.
Eine Studie aus dem Jahr 2010 zeigte, dass von allen entzündlichen Muskelerkrankungen 82 % der Patienten mit nekrotisierender Myopathie zuvor mit Statinen behandelt wurden, verglichen mit Patienten mit Dermatomyositis (18 %), Polymyositis (24 %) und Einschlusskörpermyositis (38 %).
In unserem Fall wurde auch eine Krebsvorsorgeuntersuchung durchgeführt. Koloskopie, Mammographie und CT Brust/Abdomen/Becken waren alle negativ.
Der Mechanismus, durch den Statine eine autoimmune nekrotisierende Myopathie verursachen können, ist vermutlich auf eine Überexpression der HMG-CoA-Reduktase bei der Mehrheit der Patienten mit dem HLA-Allel DRB111 : 01 der Klasse II zurückzuführen. Studien haben gezeigt, dass Menschen mit diesem Allel Anti-HMG-CoA-Reduktase-Antikörper entwickeln. Dies wird auch bei Patienten beobachtet, die keine Statine eingenommen haben. Die Expression von HMG-CoA-Reduktase ist deutlich erhöht, wenn Zellen Statinen ausgesetzt sind, und auch in sich regenerierenden Myozyten. Außerdem wird davon ausgegangen, dass MCH-I hochreguliert wird und Statine eine Autoimmunmyopathie auslösen. All dies deutet darauf hin, dass die Statin-induzierte NAM eine andere Pathologie ist als die selbstlimitierende Statin-induzierte Myopathie.
Da es sich um eine seltene Entität handelt, gibt es nicht viele Fallberichte, die die Autoimmunreaktion bei Patienten, die hydrophile oder lipophile Statine einnehmen, differenzieren können. So oder so, wie wir beweisen konnten, bringt auch die erneute Einnahme eines „sichereren“ Statins keine Besserung der muskulären Symptome. Die Statine sollten abgesetzt und eine immunsuppressive Therapie eingeleitet werden, um eine Besserung der Symptome des Patienten zu erreichen.
Die Behandlung muss aggressiv sein und sofort nach der Bestätigung der Diagnose eingeleitet werden. Steroide, Methotrexat und in schweren Fällen IVIG können die Prognose bei dieser Krankheit verändern. Die IVIG-Therapie wurde ursprünglich für die Behandlung von primären Immunschwächekrankheiten eingeführt, doch inzwischen wird sie auch zur Bekämpfung von Autoimmunität eingesetzt. Der Mechanismus, über den es entzündungshemmende Wirkungen ausübt, ist noch nicht vollständig geklärt, aber es ist bekannt, dass die Dosen für die Behandlung von Entzündungszuständen vier- bis fünfmal höher sind als die für die Ersatztherapie verwendeten.
Die Verabreichung von IVIG trägt durch verschiedene Mechanismen zur Verbesserung des Autoimmunitätsprozesses bei, z. B. durch die Senkung der Zytokinspiegel, die Blockierung der Entzündung und die Verringerung der IgG-Sättigung, wodurch der IgG-Spiegel im Blutkreislauf erhöht wird.
Nach nur einer Infusion von IVIG haben sich die Symptome unserer Patientin deutlich gebessert, und ihre CPK-Werte gingen auf den Normalwert zurück, was sich als erfolgreicher Ansatz erwies.
5. Schlussfolgerung
Unser Fallbericht offenbart eine seltene Entität, NAM, die oft fälschlicherweise als Statin-induzierte Myalgie angesehen wird. Der erste Instinkt war, das betreffende Medikament abzusetzen, um die Beschwerden zu lindern. In den meisten Fällen ist dies auch die Lösung. Nachdem der Patient jedoch erneut einem anderen Statin ausgesetzt wurde, das ein Wiederauftreten der Symptome verursacht, ermutigen wir die Ärzte, eine detailliertere Untersuchung durchzuführen, da dies die Prognose der Krankheit des Patienten verändern könnte.
Interessenkonflikte
Die Autoren erklären, dass es keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit der Veröffentlichung dieser Arbeit gibt.