Betablocker bei Herzinsuffizienz

Einführung

Traditionell wurde gelehrt, dass Betablocker bei Patienten mit Herzinsuffizienz vermieden werden sollten. Die Begründung lautete, dass das sympathische Nervensystem überaktiv sei und eine wichtige Kompensation für das versagende Herz darstelle. Die Ausschaltung dieses Systems durch einen Betablocker würde das Risiko mit sich bringen, eine Herzinsuffizienz zu beschleunigen oder zu verschlimmern.

Neuere Studien haben diese konventionelle Weisheit ernsthaft in Frage gestellt. Die Risiken bleiben bestehen, müssen aber jetzt gegen die großen langfristigen Vorteile der Betablockade bei chronisch-systolischer Herzinsuffizienz abgewogen werden (siehe Kasten).

Betablocker bei systolischer Herzinsuffizienz Bei Patienten mit primär schwerer systolischer Herzinsuffizienz (niedrige Auswurffraktion) hat die Betablockade die folgenden langfristigen Vorteile, die gegen die kurzfristigen Risiken abgewogen werden müssen.
Langfristiger Nutzen – verbessertes Überleben – verbesserte Kontrolle der Herzinsuffizienz – geringerer Bedarf an Krankenhausaufenthalten – verbesserte Lebensqualität – verbesserte linksventrikuläre Auswurffraktion	KurzfristigeKurzfristige Risiken – Verschlechterung der Herzinsuffizienz – Bradyarrhythmien – Verlängerte intraventrikuläre Erregungsleitung – Hypotonie – Verschlechterung der Nierenfunktion

Geschichte

Die Skandinavier haben den Einsatz von Betablockern bei systolischer Herzinsuffizienz seit Mitte der1970s. Eine Reihe von relativ kleinen Studien zeigte Vorteile, vor allem bei Patienten mit nicht-ischämischer dilatativer Kardiomyopathie. Die MDC-Studie über Metoprolol bei dilatativer Kardiomyopathie aus dem Jahr 1985 konnte weder Schaden noch Nutzen nachweisen.

Im Jahr 1998 wurde eine Meta-Analyse von 18 doppelblinden, placebokontrollierten Studien über Betablocker bei chronischer systolischer Herzinsuffizienz durchgeführt (siehe Tabelle 1).1 Die Gesamtmortalität wurde durch die chronische Betablockade um 32 % gesenkt, wobei die Zahl der plötzlichen Todesfälle um 41 % und die Zahl der Krankenhausaufenthalte um 37 % zurückging.

Tabelle 1 Zusammenfassung der Betablocker-Studien bei chronischer systolischer Herzinsuffizienz
Studie	Meta-Analyse von 18 Studien aus der Zeit vor 19981	Carvedilol-Meta-Analyse	CIBIS-II 19992	MERIT-HF 19993	COPERNICUS 2000*
Anzahl der Patienten	3023	1657	2647	3991	2289
Severity†			III/IV	II/III	III/IV
Placebo-Mortalität	156/1305 (11.9%)	62/665 (9.3%)	228/1320 (17.3%)	217/2001 (11.0%)	NA/1133 (18,6%)
Beta-Blocker-Mortalität	130/1718 (7.5%)	47/992 (4.7%)	156/1327 (11.8%)	145/1990 (7.2%)	NA/1156 (11.4%)
Reduktion des relativen Risikos: Gesamtmortalität	32%	49%	34%	34%	35%
Notwendige Anzahl zur Behandlung††			23	26	14
Reduktion des relativen Risikos: Plötzlicher Tod	41%		44%	41%	NA
Verringerung des relativen Risikos: Hospitalisierung	37%	40%	20%
* Noch nicht veröffentlicht, Daten vorläufig und unvollständig † New York Heart Association Funktionsklasse †† Anzahl der Patienten, die ein Jahr lang mit Betablockern behandelt werden müssen, um einen Todesfall zu verhindern NA = nicht verfügbar

Wirkungsmechanismus

Der Nutzen von Betablockern hängt mit ziemlicher Sicherheit von der Blockade der Beta-1-Rezeptoren ab. Diese Wirkung steht im Einklang mit einer Vielzahl von Daten, die hohe Plasmakatecholamine bei schwerer Herzinsuffizienz dokumentieren, sowie mit anspruchsvolleren Studien, die eine erhöhte kardiale Sympathikusaktivität und Katecholaminfreisetzung belegen. Mögliche Mechanismen für die Verbesserung der Überlebenschancen durch Betarezeptorenblockade sind:

– antiarrhythmische Wirkung

– antiischämische Wirkung

– Abschwächung der Katecholamintoxizität

– reduzierter kardialer Umbau.

Metoprolol und Bisoprolol sind beides kardio-selektive Betablocker, die hauptsächlich auf Beta-1-Rezeptoren wirken. Im Vergleich dazu ist Carvedilol ein nicht-selektiver Betablocker, der zusätzlich Alpha-Rezeptoren blockiert und antioxidative Eigenschaften besitzt. Ausgehend von den eindeutigen Behandlungsvorteilen, die in den CIBIS2- und MERIT3-Studien beobachtet wurden, ist der Hauptmechanismus, über den diese Medikamente die Ergebnisse bei Herzinsuffizienz verbessern, wahrscheinlich ihre Wirkung als Beta-1-Rezeptorenblocker. Ob die zusätzlichen Eigenschaften von Carvedilol von Bedeutung sind und ob Carvedilol tatsächlich einen größeren Nutzen als die Standard-Betablocker bringt, werden wir erst wissen, wenn die Ergebnisse der aktuellen direkten Vergleiche vorliegen.

andere Indikationen als systolische Herzinsuffizienz

Es gibt zwei weitere Arten von Herzinsuffizienz, bei denen der Einsatz von Betablockern eindeutige Vorteile und ein geringes Risiko mit sich bringt.

Vorhofflimmern

Bei einigen Patienten ist Vorhofflimmern mit schneller ventrikulärer Reaktion ein wichtiger Faktor, der die Schwere ihrer Herzinsuffizienz verschlimmert. In dieser Situation kann allein die Kontrolle der ventrikulären Reaktion eine deutliche Verbesserung der Herzinsuffizienz bewirken. Digoxin ist in dieser Situation in der Regel wirksam. Betablocker sind ebenfalls wirksam bei der Verlangsamung der Herzfrequenz und verschlechtern die Situation nur selten, sofern die systolische Funktion der Herzkammern einigermaßen erhalten ist.

Diastolische Herzinsuffizienz

Möglicherweise hat bis zu einem Drittel der Patienten mit Herzinsuffizienz eine normale systolische Funktion der Herzkammern. Bei diesen Patienten ist die primäre kardiale Anomalie, die zur Herzinsuffizienz führt, eine Anomalie der ventrikulären Füllung. Sie haben eine so genannte diastolische Herzinsuffizienz. In dieser Situation können Betablocker ebenfalls eine Verbesserung bewirken, ohne dass die Gefahr einer Verschlechterung der Situation besteht. Die Medikamente verlangsamen die Herzfrequenz und ermöglichen eine längere Zeitspanne für die diastolische Füllung, insbesondere wenn auch Vorhofflimmern vorliegt. Patienten mit Mitralstenose sind das beste Beispiel dafür. Betablocker können auch die diastolische Füllung erleichtern, indem sie die abnorme Myokardrelaxation verbessern, zum Beispiel bei Patienten mit diastolischer Insuffizienz aufgrund einer schweren linksventrikulären Hypertrophie. Dies ist im Allgemeinen bei Patienten mit schwerer, langjähriger, schlecht eingestellter Hypertonie der Fall.

Klinische Studien bei systolischer Herzinsuffizienz (Tabelle 1)

Patienten mit primär systolischer Herzinsuffizienz mit niedriger Auswurffraktion können sich unter der Gabe eines Betablockers verschlechtern. Paradoxerweise ist es gerade diese Patientengruppe, die in neueren Studien einen eindeutigen Langzeitnutzen hatte (siehe Kasten).

Carvedilol-Studien

In der Meta-Analyse der Betablockade1 gab es acht Studien mit Carvedilol, an denen insgesamt 1657 Patienten teilnahmen. Carvedilol schien die Gesamtsterblichkeit um 49 % zu senken. Allerdings ergab nur eine der acht einzelnen Carvedilol-Studien eine statistisch signifikante Verringerung der Gesamtsterblichkeit. Diese Studie beeinflusst die Gesamtschätzung des Behandlungsnutzens von Carvedilol erheblich. Die ANZ-Studie war die größte der Carvedilol-Studien (415 Patienten). Sie ergab zwar eine Verringerung der Gesamtsterblichkeit um 27 % und eine Verringerung der Krankenhausaufenthalte um 30 %, doch beide Ergebnisse waren statistisch nicht signifikant. Keine der Carvedilol-Studien war ausreichend leistungsfähig, um einen signifikanten Unterschied bei diesen Endpunkten feststellen zu können.

Es waren gepoolte Daten aus einer Reihe relativ kleiner Studien mit Carvedilol, die die Therapeutic Goods Administration davon überzeugten, Carvedilol 1998 für systolische Herzinsuffizienz zuzulassen. Carvedilol ist im Rahmen des Pharmaceutical Benefits Scheme verschreibungspflichtig.

CIBIS-II

CIBIS steht für Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study.2 Bisoprolol ist ein selektiver Beta-1-Blocker, der in Australien nicht erhältlich ist. Insgesamt 2647 Patienten, meist mit Herzinsuffizienz der Klasse III, erhielten entweder Bisoprolol oder ein Placebo zusätzlich zur optimalen Therapie. (Die meisten Patienten nahmen bereits ein Schleifendiuretikum und einen ACE-Hemmer in angemessener Dosierung ein, und 50 % nahmen Digoxin ein). Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen, da die Gesamtsterblichkeit eindeutig statistisch signifikant um 34 % gesenkt werden konnte. Auch die Zahl der plötzlichen Todesfälle (44 %) und der Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz (20 %) ging deutlich zurück.

MERIT-HF

MERIT-HF steht für Metoprolol Randomised Intervention Trial in Heart Failure.3 Metoprolol ist ein selektiver Beta-1-Blocker, der in Australien seit vielen Jahren erhältlich ist. In dieser Studie wurde jedoch eine Formulierung mit langsamer Wirkstofffreisetzung verwendet, die derzeit in Australien nicht erhältlich ist. Insgesamt 3991 Patienten mit überwiegend Herzinsuffizienz der Klasse III wurden nach dem Zufallsprinzip entweder mit einem Placebo oder mit Metoprolol behandelt, zusätzlich zur optimalen konventionellen Therapie mit einem Schleifendiuretikum und einem ACE-Hemmer. Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen, da die Gesamtsterblichkeit eindeutig statistisch signifikant um 34 % gesenkt werden konnte. Auch die Zahl der plötzlichen Todesfälle (41 %) wurde signifikant gesenkt.

COPERNICUS

Dies steht für Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial. In dieser Studie wurde Carvedilol mit Placebo bei 2289 Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz der Klassen III/IV und einer Ejektionsfraktion von weniger als 25 % verglichen. Carvedilol oder Placebo wurde zusätzlich zur optimalen konventionellen Therapie der Herzinsuffizienz verabreicht. Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen, weil Carvedilol einen positiven Effekt auf den primären Endpunkt der Gesamtmortalität hatte. Die Ergebnisse wurden auf einer internationalen Tagung vorgestellt, sind aber noch nicht veröffentlicht worden. Carvedilol wurde mit einer 35%igen Verringerung der Gesamtsterblichkeit in Verbindung gebracht.

In der COPERNICUS-Studie war die jährliche Sterblichkeit in der Placebogruppe (18,6 %) höher als in den MERIT- (11,0 %) oder CIBIS-Studien (13,2 %). Dies spiegelt die allgemein kränkere Patientengruppe in COPERNICUS mit einer schwereren Herzinsuffizienz wider. Infolgedessen führte die gleiche relative Risikosenkung zu einem größeren absoluten Sterblichkeitsvorteil und einer geringeren Anzahl von Patienten, die behandelt werden müssen. Die relative Risikoreduktion war jedoch in allen drei Studien ähnlich.

Ungelöste Fragen

Schweregrad der Herzinsuffizienz

Sowohl die CIBIS- als auch die MERIT-Studie nahmen überwiegend Patienten mit Herzinsuffizienz der Klasse III auf. Die Zahl der Patienten mit einer schwereren Herzinsuffizienz der Klasse IV war gering (17 % bzw. 3 %), und der Behandlungsnutzen war in dieser Untergruppe statistisch nicht signifikant. Dennoch war das Ausmaß des Nutzens bei den Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz im Durchschnitt nicht anders. An der COPERNICUS-Studie nahmen mehr Patienten mit Herzinsuffizienz der Klasse IV teil, doch die relative Verringerung der Gesamtsterblichkeit war praktisch gleich. Es muss betont werden, dass Patienten mit sehr schwerer Herzinsuffizienz eine sehr viel schwierigere Gruppe darstellen, bei der mit der Gabe von Betablockern begonnen werden sollte, da die Gefahr besteht, dass sich ihre bereits schwere Herzinsuffizienz verschlimmert.

Komedikation

Digoxin

Ungefähr 50 % der Patienten sowohl in der CIBIS- als auch in der MERIT-Studie nahmen Digoxin ein. Es wurde keine Randomisierung in Bezug auf Digoxin durchgeführt, aber es gab keinen Unterschied zwischen dem Behandlungsnutzen der Betablockade bei Patienten, die Digoxin einnahmen, und solchen, die es nicht einnahmen. In Anbetracht der Tatsache, dass Digoxin4 keinen Nutzen für die Sterblichkeit bringt, erscheint es logisch, zu empfehlen, dass Patienten im Sinusrhythmus vor der Einführung von Digoxin einen Betablocker zur optimalen Therapie erhalten sollten. Diese Empfehlung stützt sich jedoch nicht auf endgültige Daten.

Spironolacton

In der kürzlich veröffentlichten RALES-Studie5 wurde bei Patienten mit sehr schwerer Herzinsuffizienz eine hochsignifikante Senkung der Gesamtsterblichkeit um 30 % festgestellt, wenn eine niedrige Dosis Spironolacton (25 mg täglich) zur herkömmlichen Therapie hinzugefügt wurde. Nur 10 % der Patienten nahmen Betablocker ein. Die Patienten in dieser Studie hatten eine viel schwerere Herzinsuffizienz als in den meisten Studien mit Betablockern. Diese Studie hat dazu geführt, dass viele Ärzte jetzt bei Patienten mit sehr schwerer Herzinsuffizienz niedrig dosiertes Spironolacton in die optimale konventionelle Therapie einbeziehen, bevor sie einen Betablocker einführen.

Antiarrhythmika

Es gibt keinen Konsens über die Rolle konventioneller Antiarrhythmika bei schwerer Herzinsuffizienz. Klar ist, dass die Betablocker-Studien eine deutliche Verringerung des sehr hohen Risikos eines plötzlichen Todes gezeigt haben. Man nimmt an, dass dies darauf zurückzuführen ist, dass sie ventrikuläre Tachyarrhythmien verhindern. Es erscheint logisch zu empfehlen, dass Betablocker bei Fehlen einer dokumentierten anhaltenden ventrikulären Tachykardie eingesetzt werden sollten, bevor eine Therapie mit Antiarrhythmika in Erwägung gezogen wird.

Empfehlungen

Ein Betablocker sollte bei allen Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz in Betracht gezogen werden, die unter einer optimalen Dosis eines Diuretikums und eines ACE-Hemmers stabil sind. Wenn die Patienten unter der optimalen Behandlung nicht stabil sind, sollten Digoxin und möglicherweise Spironolacton vor einem Betablocker verabreicht werden.

Welcher Betablocker sollte verwendet werden?

Sowohl Carvedilol als auch Standard-Beta-1-Blocker scheinen wirksam zu sein. Derzeit laufen mehrere Studien mit Carvedilol in verschiedenen Gruppen von Patienten mit Herzinsuffizienz. Die Ergebnisse dürften Aufschluss darüber geben, ob Carvedilol wirksamer ist als die Standard-Beta-1-Blocker. Carvedilol hat den Vorteil, dass es zu Beginn der Behandlung in einer niedrigeren Dosis verabreicht werden kann. Allerdings ist Carvedilol auch viel teurer als die Standard-Beta-Blocker (bis zu zehnmal teurer als die Standardform von Metoprolol).

Welche Dosis für den Therapiebeginn?

Der Beginn der Behandlung mit einem Betablocker kann die Herzinsuffizienz verschlimmern, daher werden niedrige Dosen verwendet. Bei den meisten Patienten kann man vorsichtig mit Carvedilol 3,125 mg zweimal täglich oder Metoprolol 12,5 mg zweimal täglich beginnen. Patienten mit sehr schwerer Herzinsuffizienz sollten wahrscheinlich nur mit einer Morgendosis beginnen.

Wie schnell kann die Dosis erhöht werden?

Die Dosis kann alle 2-4 Wochen verdoppelt werden, sofern der Patient stabil ist. Wenn sich die Herzinsuffizienz verschlechtert hat, sollte die Dosis des Diuretikums, des ACE-Hemmers oder des Digoxins zuerst angepasst werden, bevor der Betablocker weiter erhöht wird. Die Dosis des Betablockers muss möglicherweise reduziert werden, insbesondere wenn eine übermäßige Bradykardie oder eine Verschlechterung der Erregungsleitung im Herzen vorliegt.

Was ist die Zieldosis?

Für Carvedilol beträgt die Zieldosis 25 mg zweimal täglich. Für Metoprolol liegt sie bei 100 mg zweimal täglich. Viele Patienten werden diese Dosen nicht erreichen. Ein erheblicher Nutzen wird fast sicher mit Dosen erreicht, die unter diesen Zielwerten liegen.

Was ist mit Patienten, die bereits einen Betablocker einnehmen?

Einige Patienten, die Betablocker langfristig für andere Indikationen wie Angina pectoris oder Bluthochdruck eingenommen haben, entwickeln eine Herzinsuffizienz. Der Arzt muss zunächst feststellen, warum der Patient eine Herzinsuffizienz entwickelt hat (z. B. neues Vorhofflimmern, stummer Herzinfarkt). Sowohl die zugrunde liegende Ursache als auch die Herzinsuffizienz müssen angemessen behandelt werden. Bei vielen Patienten ist das Ausmaß der Herzinsuffizienz nicht allzu schwerwiegend, so dass der Betablocker weiter eingenommen werden kann. Bei anderen Patienten kann es erforderlich sein, entweder die Dosis zu reduzieren oder den Betablocker sogar ganz abzusetzen, bis die Herzinsuffizienz unter Kontrolle ist. Sobald dies erreicht ist, sollte der Betablocker vorsichtig wieder eingeführt werden.

Wer sollte den Patienten behandeln?

Diese Patienten sind extrem anfällig und schwer zu behandeln. Gelegentlich verschlechtert sich die Situation der Patienten nach Beginn der Behandlung mit einem Betablocker deutlich und kann sogar eine Intensiv- oder Koronarversorgung mit intravenöser Unterstützung durch Beta-Agonisten erforderlich machen. In Australien kann Carvedilol nur bei Krankenhauspatienten eingesetzt werden. Allgemeinmediziner sollten immer einen Arzt oder Kardiologen hinzuziehen, bevor sie eine Betablockertherapie beginnen oder ändern.