Alexander fik sin debut i Philadelphia i City Series før sæsonen i 1911, hvor han kastede fem innings uden slag og løb mod Athletics. Han fik sin officielle Major League-debut den 15. april. Han fik selskab i Phillies det år af catcher Bill Killefer, som blev Alexanders foretrukne batterikammerat, idet han fangede 250 af hans kampe.
I sit debutantår førte Alexander ligaen med 28 sejre (en moderne rekord for debutanter), 31 komplette kampe, 367 innings pitched og syv shutouts, mens han sluttede på andenpladsen for strikeouts og på fjerdepladsen for ERA. Fra 1912 til 1921 førte Alexander ligaen i ERA fire gange (1915-16, 1919 og 1920), sejre fem gange (1914-17, 1920), innings seks gange (1912, 1914-17, 1920), strikeouts seks gange (1912, 1914-1917, 1920), komplette kampe fem gange (1914-1917, 1920) og shutouts fem gange (1915, 1916 , 1917, 1919, 1921). Han vandt National League pitching Triple Crown i 1915, 1916 og 1920, og er undertiden krediteret med en fjerde i 1917. I 1915 var han medvirkende til at føre Phillies til deres første vimpel, idet han kastede en rekord på fem one-hitters og vandt sin eneste Triple Crown i Major League. Undervejs begyndte Alexander at få problemer med alkohol, en kamp, der skulle plage ham resten af hans liv. I 1915 vandt han sin første World Series-kamp (åbningskampen i denne serie) for Phillies. Der skulle gå 65 år, før Phillies vandt en ny World Series-kamp.
Efter sæsonen 1917 byttede Phillies Alexander og catcher Bill Killefer til Cubs for catcher Pickles Dillhoefer, pitcher Mike Prendergast og 60.000 dollars. Phillies-ejer William Baker indrømmede senere: “Jeg havde brug for pengene.”
Alexander blev indkaldt, og en måned før han blev sendt af sted, giftede han sig med Amy Marie Arrants den 31. maj i en ceremoni i retsbygningen i Manhattan, Kansas (parret blev skilt i 1929, giftede sig igen i 1931 og blev skilt igen i 1941).
Alexander tilbragte det meste af 1918-sæsonen i Frankrig som sergent i 342nd Field Artillery. Mens han gjorde tjeneste i Frankrig, blev han udsat for tysk sennepsgas, og en granat eksploderede i nærheden af ham, hvilket forårsagede et delvist høretab og udløste begyndende epilepsi. Efter sin hjemkomst fra krigen led Alexander af granatchok og blev plaget af epileptiske anfald, hvilket kun forværrede hans alkoholproblem. Selv om folk ofte fejlfortolkede hans anfaldsrelaterede problemer som beruselse, ramte Alexander flasken særligt hårdt som følge af de fysiske og følelsesmæssige skader, som krigen havde påført ham, og som plagede ham resten af hans liv.
På trods af alt dette gav Alexander Chicago flere succesrige år og vandt endnu en tredobbelt pitching-krone i 1920. Da Cubs blev trætte af hans tiltagende beruselse og ulydighed, der ofte var direkte relateret til hans epilepsi, solgte Cubs ham til Cardinals midt i 1926-sæsonen for afkaldsprisen. Cubs’ manager, Joe McCarthy, sagde angiveligt, at selv med Alexander havde Cubs sluttet sidst i den foregående sæson, “… og hvis de sluttede sidst igen, ville jeg hellere have, at det var uden ham.”
Cardinals vandt National League-vimplen det år og mødte New York Yankees i World Series, hvor Alexander kastede komplette sejre i kampene 2 og 6. Ifølge holdkammeraten Bob O’Farrell i The Glory of Their Times blev Alexander efter sejren i kamp 6 beruset den aften og kunne stadig mærke virkningerne, da han blev sendt ud for at kaste den næste dag i kamp 7. Alexander kom ind i kampen i syvende inning, efter at startspilleren Jesse Haines havde fået en blære, da Cardinals var foran 3-2, med baserne fyldt og to ude. Alexander stod over for Yankee-slageren Tony Lazzeri, slog ham ud og holdt derefter Yankees uden scoringer i yderligere to innings for at bevare sejren og give St. Det sidste out i den 7. kamp blev foretaget, da Babe Ruth forsøgte at stjæle anden base.
Han havde en sidste sæson med 20 sejre for Cardinals i 1927, men hans fortsatte drikkeri gjorde ham endelig død. Han forlod major league baseball efter en kort tilbagevenden til Phillies i 1930.
Alexanders 90 shutouts er en rekord i National League, og hans 373 sejre ligger sammen med Christy Mathewson på førstepladsen i rekordbogen i National League. Han ligger også på en delt tredjeplads i alle tiders sejre, på tiendepladsen i antal kastede innings (5190), på andenpladsen i shutouts og på ottendepladsen i antal tilladte hits (4868). På tidspunktet for Alexanders sidste sejr i august 1929 rapporterede nyhedsmedierne, at han havde slået Mathewsons rekord for sejre i karrieren på 372. I 1940’erne blev det opdaget, at Mathewson havde kvalificeret sig til yderligere en sejr (21. maj 1912), og hans total blev officielt forhøjet til 373, hvilket gav ham en uafgjort med Alexander. Alexander havde en sejrsprocent på hele sit liv på 0,642, sammenlignet med Mathewsons 0,665. Alexander har de fleste sejre i karrieren af alle kastere, der aldrig kastede en no-hitter.
Alexander var en god fielding pitcher for sin tid, idet han kun begik 25 fejl i 1.633 samlede chancer for en fieldingprocent på .985 i karrieren. Som hitter samlede han 378 hits i 1.810 at-bats for et slaggennemsnit på 0,209 med 11 home runs, 163 runs batted in, 154 runs og 77 bases on balls i en 20-årig karriere.